Implantes bioabsorbibles.

Un implante bioabsorbible que comprende:

un elemento metálico alargado que comprende más de aproximadamente el 50 % en peso de un metal seleccionado del grupo que consiste en magnesio,

hierro, cinc, calcio y manganeso y combinaciones de los mismos, y que no tiene sustancialmente metales de las tierras raras, definiendo el elemento metálico alargado al menos una parte del implante bioabsorbible, en el que el metal define al menos uno de (i) un grano individual continuo que tiene una relación de aspecto de longitud de grano y diámetro de grano de al menos 10:1 y (ii) una microestructura columnar que incluye granos que tienen una longitud de grano promedio de al menos aproximadamente 1 mm y un diámetro de grano promedio de menos de aproximadamente 0,2 mm.

Implantes bioabsorbibles Campo de la invención La presente solicitud se refiere en general a implantes y, más específicamente, a implantes intraluminales bioabsorbibles.

Antecedentes de la invención El campo de la angioplastia coronaria y la colocación de endoprótesis ha experimentado un avance extraordinario en el tratamiento de cardiopatías coronarias a través de al menos tres generaciones de tecnologías de producto. Sin embargo, cada generación de avances ha ido acompañada de un nuevo desafío o tipo de fallo del tratamiento. El tratamiento de angioplastia con globo mejoró el flujo luminal agudo, pero la retracción y remodelación de los vasos daba lugar a tasas elevadas de reestenosis. La colocación de endoprótesis metálicas redujo las tasas de reestenosis y minimizó los episodios de cierre brusco, pero las tasas de reestenosis seguían siendo altas debido al daño mecánico de las endoprótesis y la consecuente migración y proliferación de células musculares lisas (CML) en la luz. Las endoprótesis farmacoactivas redujeron de nuevo significativamente la tasa de retratamiento al abordar la proliferación de CML con un agente farmacéutico, pero, de nuevo, acompañadas de una "nueva" complicación, la trombosis de endoprótesis tardía (LST) y el uso extendido de anticoagulantes que conlleva. La LST se asocia con tasas de mortalidad elevadas, si bien la frecuencia de los episodios es relativamente baja. Los factores evidentes que controlan esta grave complicación parecen ser la pérdida de la vasomoción y la cicatrización retardada de un endotelio funcional.

Los intentos de uso de magnesio y sus aleaciones como biomaterial para implantes temporales, incluido en endoprótesis cardiovasculares, se han visto perjudicados por el escaso control sobre la velocidad de corrosión del metal (tasa de corrosión metálica) y los procesos de fragmentación y absorción en el tejido local. Los intentos anteriores de controlar las velocidades de degradación o de corrosión se han centrado en la aleación con tierras raras y otros elementos metálicos pesados de biocompatibilidad desconocida, lo que proporciona velocidades de corrosión metálica más lentas, pero beneficios no demostrados en el comportamiento clínico. Aunque estos planteamientos tienen valor para aplicaciones que no son médicas tales como piezas fundidas comerciales o aeroespaciales, son insuficientes para un material con calidad de implante absorbible que con el tiempo metabolizará por completo el tejido huésped, de modo que se liberen los elementos de aleación de biocompatibilidad desconocida. Además, los planteamientos convencionales sobre el control de la corrosión de las aleaciones de magnesio se han centrado exclusivamente en evitar el defecto mecánico inicial del artículo dado al retardar el proceso de degradación mediante una capa de pasivación superficial o cambiando el potencial de corrosión local de la aleación. No se ha tenido en cuenta el control del proceso de fragmentación, desintegración y absorción posterior al defecto mecánico inicial. Para muchas aplicaciones de implante, la cronología y la naturaleza del proceso de degradación completo, partiendo del artículo metálico tal como se implanta hasta la eliminación final de la masa de aleación y sus productos de degradación de la localización anatómica, es esencial en cuanto al comportamiento del dispositivo médico.

En los implantes metálicos absorbibles, el proceso de corrosión y las propiedades mecánicas finales están fuertemente dominados por la estructura policristalina de grano del metal. Se puede producir corrosión a lo largo de los límites de grano debido a la reacciones galvánicas localizadas entre el Mg y metales más nobles que quedan excluidos de la red cristalina durante la solidificación a partir del fundido. Se pueden originar cavidades y grietas en los límites de grano debido a la fatiga cíclica por la carga pulsátil de la arteria, lo que da lugar a un gran defecto mecánico del implante mucho antes de que una fracción de Mg de volumen significativo haya experimentado la corrosión. Esto puede reducir significativamente la vida útil del implante, es decir, el periodo de tiempo durante el que el implante está mecánicamente intacto y soporta la carga, y prolongar el tiempo durante el que los fragmentos metálicos grandes pueden provocar daños e inflamación en el sitio del implante.

Una aplicación de implante de este tipo son las endoprótesis metálicas absorbibles para andamiaje vascular o luminal, tales como las endoprótesis para el tratamiento de arteriopatías coronarias. En la presente solicitud, las endoprótesis proporcionan un andamiaje temporal durante el proceso de cicatrización relacionado con el daño local provocado por la angioplastia con globo de alta presión usada para abrir la arteria estenótica o parcialmente bloqueada. Típicamente, el andamiaje de metal sólo es necesario durante un periodo de días a semanas para evitar el cierre brusco del vaso por espasmos, reducir al mínimo la retracción elástica y como sustrato para administrar una formulación polimérica de fármaco de liberación controlada en el sitio dañado. Después de este periodo, cualquier remanente de la aleación o sus productos de degradación puede suponer un riesgo, ya que puede actuar como un cuerpo extraño, prolongando una respuesta inflamatoria y retardando la cicatrización. Además, si quedan remanentes de la endoprótesis presentes en la luz en forma sólida durante el periodo de depósito de la matriz extracelular y la formación de la cicatriz, entonces los propios remanentes de la endoprótesis se convierten en una fuente de obstrucción de la luz y participan en una nueva forma de reestenosis desconocida en las endoprótesis permanentes convencionales.

En un planteamiento de diseño alternativo para las endoprótesis absorbibles se utilizan polímeros absorbibles muy cristalinos tales como PLLA para los elementos estructurales del andamiaje de la endoprótesis. Este planteamiento tiene un proceso de degradación más controlado, pero sufre rigidez radial baja que es necesaria para abrir la arteria, es decir, el llamado beneficio agudo, y de ductilidad limitada, lo que hace problemático el dimensionado de la endoprótesis y la arteria.

El tratamiento de referencia actual para tratar la mayoría de las lesiones coronarias nuevas es la colocación de un implante permanente conocido como endoprótesis farmacoactiva o EFA. La EFA es un dispositivo de angioplastia de tercera generación para tratar la estenosis coronaria, con tasas de reintervención significativamente más bajas que las endoprótesis metálicas o la angioplastia con globo. Esta generación de tecnología es un implante permanente que, típicamente, comprende un metal de gran resistencia y radiopacidad alta tal como cobalto cromo o acero inoxidable enriquecido con platino, recubierto con una formulación de un fármaco antiproliferativo en un polímero de liberación controlada.

La siguiente generación de tecnología es una EFA totalmente absorbible, es decir, el andamiaje mecánico entero (endoprótesis) y la formulación de fármaco se escinden en el organismo y se absorben. La hipótesis de trabajo es que cualquier cuerpo extraño permanente en el sitio puede prolongar la inflamación y retardar la cicatrización y el restablecimiento del estado original. La principal complicación asociada con las endoprótesis farmacoactivas es la trombosis de endoprótesis tardía, que se cree que es consecuencia de esta cicatrización retardada.

El enfoque principal de las endoprótesis totalmente absorbibles se ha centrado en lograr la resistencia y rigidez del aro necesarias para soportar las elevadas tensiones mecánicas de las arterias coronarias, pero una segunda característica clave que es necesaria es la radiopacidad para permitir que el médico visualice la endoprótesis después de su colocación. Dado que los dos materiales principales usados en las endoprótesis absorbibles experimentales, el poli (L-ácido láctico) (pLLA) y las aleaciones de magnesio, son ambos esencialmente radiotransparentes, típicamente, se integran radiomarcadores pequeños con forma de disco que comprenden platino, platino-iridio o tántalo en el extremo del cuerpo del cuerpo de la endoprótesis cortado con láser. Si hay 2 o 3 radiomarcadores en cada extremo de la endoprótesis, entonces se pueden visualizar la ubicación y el grado de despliegue por angiografía durante un procedimiento, incluso si el grueso de la endoprótesis no es radiopaco. Este es un planteamiento bien establecido para las endoprótesis permanente de níquel y titanio que poseían una radiopacidad intrínseca baja.

Los problemas con este planteamiento convencional para endoprótesis absorbibles metálicas, tales como de aleaciones... [Seguir leyendo]

1. Un implante bioabsorbible que comprende:

un elemento metálico alargado que comprende más de aproximadamente el 50 % en peso de un metal seleccionado del grupo que consiste en magnesio, hierro, cinc, calcio y manganeso y combinaciones de los mismos, y que no tiene sustancialmente metales de las tierras raras, definiendo el elemento metálico alargado al menos una parte del implante bioabsorbible, en el que el metal define al menos uno de (i) un grano individual continuo que tiene una relación de aspecto de longitud de grano y diámetro de grano de al menos 10:1 y (ii) una microestructura columnar que incluye granos que tienen una longitud de grano promedio de al menos aproximadamente 1 mm y un diámetro de grano promedio de menos de aproximadamente 0, 2 mm.

2. El implante bioabsorbible de la reivindicación 1, en el que la microestructura columnar incluye granos que tienen al menos uno de una longitud de grano promedio de al menos aproximadamente 10 mm y un diámetro de grano promedio de menos de aproximadamente 3 mm.

3. El implante bioabsorbible de la reivindicación 1, en el que la microestructura columnar incluye granos que tienen una relación de aspecto de longitud de grano y diámetro de grano de al menos 10:1.

4. El implante bioabsorbible de la reivindicación 1, en el que el elemento metálico alargado comprende al menos uno de un hilo, una varilla y un tubo hueco.

5. El implante bioabsorbible de la reivindicación 1, en el que el implante bioabsorbible se selecciona del grupo que consiste en un dispositivo intraluminal, una ligadura, un componente de ligadura, un dispositivo de fijación de huesos y un dispositivo de fijación de huesos y tejidos blandos.

6. El implante bioabsorbible de la reivindicación 5, en el que el implante bioabsorbible es

(i) un dispositivo de fijación de huesos seleccionado del grupo que consiste en una placa, un pasador y un tornillo; o

(ii) un dispositivo de fijación de huesos y tejidos blandos seleccionado del grupo que consiste en un anclaje de sutura, un tornillo de interferencia y un pasador en cruz.

7. Un implante bioabsorbible que comprende:

un elemento metálico alargado que no tiene sustancialmente elementos de las tierras raras y que comprende más del 50 % en peso de un metal seleccionado del grupo que consiste en magnesio, hierro, cinc, calcio, manganeso y combinaciones de los mismos, definiendo el elemento metálico alargado al menos una parte del implante bioabsorbible y comprendiendo un hilo que define al menos uno de un grano individual continuo y una microestructura columnar, estando conformado el hilo como al menos uno de un sinusoide helicoidal continuo bioabsorbible y un primer anillo metálico expansible bioabsorbible y un segundo anillo metálico expansible bioabsorbible.

8. El implante bioabsorbible de la reivindicación 7, que comprende además:

al menos un conector longitudinal flexible que comprende un polímero absorbible, estando configurado el al menos un conector longitudinal flexible para conectar los primer y segundo anillos metálicos expansibles; y un recubrimiento que comprende un agente farmacéuticamente activo dispuesto sobre al menos una parte de al menos uno de los primer y segundo anillos metálicos y el conector longitudinal.

9. El implante bioabsorbible de la reivindicación 7, en el que:

(i) al menos uno de los anillos metálicos expansibles comprende un saliente configurado para su acoplamiento con una característica adyacente; o

(ii) al menos uno de los anillos expansibles forma una abertura adaptada para su acoplamiento con el al menos un conector longitudinal flexible.

10. El implante bioabsorbible de la reivindicación 9, en el que al menos un conector longitudinal flexible comprende al menos uno de un homopolímero biodegradable y un poliéster alifático seleccionado del grupo que consiste en ácido láctico, lactida, ácido glicólico, glicolida, caprolactona, dioxanona, carbonato de trimetilo y copolímeros y mezclas de los mismos.

11. El implante bioabsorbible de la reivindicación 7, en el que el al menos un conector longitudinal flexible comprende al menos uno de filamentos absorbibles orientados de forma direccional que se extienden a lo largo de una longitud del implante bioabsorbible y tubos extrudidos de polímero absorbible.

12. El implante bioabsorbible de la reivindicación 8, en el que el agente farmacéuticamente activo se selecciona del grupo que consiste en un antiproliferativo potente para células musculares lisas humanas, taxano, un agente mTOR

y un agente quimioactivo adecuado para el tratamiento del cáncer.

13. El implante bioabsorbible de la reivindicación 1 o la reivindicación 7, en el que el elemento metálico alargado comprende < 0, 1 por ciento en peso de metales de las tierras raras.

14. El implante bioabsorbible de la reivindicación 7, en el que el hilo define al menos uno de (i) un grano individual continuo que tiene una relación de aspecto de longitud de grano y diámetro de grano de al menos 10:1 y (ii) una microestructura columnar que incluye granos que tienen una longitud de grano promedio de al menos aproximadamente 1 mm y un diámetro de grano promedio de menos de aproximadamente 0, 2 mm.