Gránulos que comprenden un antibiótico de ß-lactama.

Procedimiento para preparar gránulos que tienen una densidad aparente entre 0,

4 y 1,0 g/ml que comprenden un antibiótico de β-lactama, comprendiendo dicho procedimiento alimentar dicho antibiótico de β-lactama a un compactador de rodillos para formar productos comprimidos, reducir en tamaño, p. ej. moler los productos comprimidos para producir gránulos, en donde la temperatura del antibiótico de β-lactama que se alimenta a dicho compactador de rodillos es inferior a 20ºC, y en donde CH2S(72)< 50 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, en donde CH2S(72h) es el volumen de gas H2S por encima de dichos gránulos por kg de dicho antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3,5 y 4,5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22ºC durante 72 horas a presión atmosférica (1 bar).

Gránulos que comprenden un antibiótico de β-lactama La presente invención se refiere a gránulos que comprenden un antibiótico de β-lactama, a un procedimiento para la preparación de los mismos y al uso de un aparato para preparar los gránulos que comprenden el antibiótico de βlactama.

La preparación de un antibiótico de β-lactama implica, típicamente, obtener el antibiótico de β-lactama en forma de un polvo cristalino, p. ej., cristalizando el antibiótico de β-lactama en una disolución, y secando los cristales resultantes en el polvo. Cuando se desean propiedades físicas mejoradas, p. ej., densidad aparente o fluidez, el polvo puede ser comprimido, p. ej., por compactación por rodillos para formar gránulos que comprenden polvo comprimido. La compactación por rodillos de un antibiótico de β-lactama se describe, p. ej., en el documento WO-A9911261.

Se encontró que el procedimiento conocido para la preparación de gránulos que comprenden un antibiótico de βlactama en forma comprimida resulta en un producto que tiene un olor desagradable. Es un objeto de la invención proporcionar gránulos que no huelan o que tengan un olor que sea al menos intenso.

Este objeto se consigue al proporcionar un procedimiento para preparar gránulos que comprenden un antibiótico de β-lactama de acuerdo con las reivindicaciones adjuntas. El procedimiento se describe en detalle más adelante.

Los gránulos se pueden obtener mediante el procedimiento de la invención, en donde CH2S (72h) < 50 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, en donde CH2S (72h) es el volumen de gas H2S por encima de dichos gránulos por kg de dicho antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22º C durante 72 horas a presión atmosférica (1 bar) .

Preferiblemente, los gránulos, que comprenden un antibiótico de β-lactama de acuerdo con la invención, tienen un CH2S (72h) < 40 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente un CH2S (72h) < 30 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente un CH2S (72h) < 25 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente un CH2S (72h) < 20 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22º C durante 72 horas a presión atmosférica (1 bar) . En una realización, los gránulos, que comprenden un antibiótico de β-lactama de acuerdo con la invención, tienen un CH2S (72h) < 1 μl de gas H2S por kg de antibiótico de βlactama.

Tal como se utiliza en esta memoria, CH2S (72h) se determina bajo las siguientes condiciones: una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 gramos de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado (volumen de 20 ml) a una temperatura de 22º C durante 72 horas a la presión atmosférica (1 bar) . Después de dichas 72 horas, se toma una muestra de aire del recipiente y se analiza mediante cromatografía de gases para determinar la fracción de volumen de H2S en dicha muestra de aire. Dicha fracción de volumen de gas H2S se multiplica por el volumen en fase gas encima de la muestra (es decir, volumen del recipiente, es decir, 20 ml, menos el volumen de la muestra) , resultando en el volumen de gas H2S en el recipiente. El valor calculado de dicho volumen de gas H2S en el recipiente se divide por el peso de la muestra, resultando en CH2S (72h) .

La divulgación también proporciona gránulos que comprenden un antibiótico de β-lactama, que se pueden obtener mediante el procedimiento de la invención, en donde CH2S (3h) < 10 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, en donde CH2S (3h) es el volumen de gas H2S por encima de dichos gránulos por kg de dicho antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22º C durante 3 horas a presión atmosférica (1 bar) .

En este último aspecto de la divulgación, CH2S (3h) se determina bajo las siguientes condiciones: una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 gramos de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado (volumen de 20 ml) a una temperatura de 22º C durante 3 horas a la presión atmosférica (1 bar) . Después de dichas 3 horas, se toma una muestra de aire del recipiente y se analiza mediante cromatografía de gases para determinar la fracción de volumen de H2S en dicha muestra de aire. Dicha fracción de volumen de gas H2S se multiplica por el volumen en fase gas encima de la muestra (es decir, volumen del recipiente, es decir, 20 ml, menos el volumen de la muestra) , resultando en el volumen de gas H2S en el recipiente. El valor calculado de dicho volumen de gas H2S en el recipiente se divide por el peso de la muestra, resultando en CH2S (3h) .

En un aspecto preferido, la divulgación también proporciona gránulos que comprenden un antibiótico de β-lactama, que se pueden obtener mediante el procedimiento de la invención, en donde CH2S (3h) < 9 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (3h) < 8 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (3h) < 7 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (3h) < 6 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (3h) < 5 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22º C durante 3 horas a presión atmosférica (1 bar) . En una realización, los gránulos que comprenden un antibiótico de β-lactama de acuerdo con la invención tienen una CH2S (3h) > 1 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama.

Los gránulos, obtenidos mediante un procedimiento de acuerdo con la invención, pueden comprender agentes auxiliares o pueden estar libres de agentes auxiliares. Los gránulos de acuerdo con la invención pueden comprender antibiótico de β-lactama comprimido, por ejemplo antibiótico de β-lactama comprimido mediante compactación por rodillos. Los gránulos de acuerdo con la invención se obtienen preferiblemente mediante compactación por rodillos. Los gránulos de acuerdo con la invención tienen una densidad aparente de entre 0, 4 y 1, 0 g/ml, por ejemplo entre 0, 45 y 0, 8 g/ml. Tal como se utiliza en esta memoria, la densidad aparente se determina preferiblemente utilizando el método I de USP 24 (página 1913) . Preferiblemente, la densidad aparente se determina utilizando el método de la Farmacopea Europea 5.0, sección 2.9.15.

Como agentes auxiliares se pueden utilizar, por ejemplo, cargas, aglutinantes secos, desintegrantes, agentes humectantes, aglutinantes húmedos, lubricantes, agentes de flujo y similares. Ejemplos de agentes auxiliares son lactosa, almidones, bentonita, carbonato cálcico, manitol, celulosa microcristalina, polisorbato, lauril-sulfato de sodio, carboximetilcelulosa de Na, alginato de sodio, estearato de magnesio, dióxido de silicio, talco. Preferiblemente, los gránulos de acuerdo con la invención están exentos de agentes auxiliares.

La invención también proporciona un procedimiento para preparar gránulos de acuerdo con la invención.

La invención proporciona un procedimiento para preparar gránulos que comprenden un antibiótico de β-lactama, comprendiendo dicho procedimiento alimentar dicho antibiótico de β-lactama a un compactador de rodillos para formar productos comprimidos, reducir en tamaño, p. ej. moler los productos comprimidos para producir gránulos, en donde la temperatura del antibiótico de β-lactama que se alimenta al compactador de rodillos es inferior a 20º C, y en donde CH2S (72h) < 50 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (72h) < 40 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (72h) < 30 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (72h) < 25 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, preferiblemente CH2S (72h) < 20 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22º C durante 72 horas a presión atmosférica (1 bar) .

En otra realización, la invención proporciona un procedimiento para preparar gránulos que comprenden un antibiótico... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar gránulos que tienen una densidad aparente entre 0, 4 y 1, 0 g/ml que comprenden un antibiótico de β-lactama, comprendiendo dicho procedimiento alimentar dicho antibiótico de β-lactama a un compactador de rodillos para formar productos comprimidos, reducir en tamaño, p. ej. moler los productos comprimidos para producir gránulos, en donde la temperatura del antibiótico de β-lactama que se alimenta a dicho compactador de rodillos es inferior a 20º C, y en donde CH2S (72) < 50 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, en donde CH2S (72h) es el volumen de gas H2S por encima de dichos gránulos por kg de dicho antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22º C durante 72 horas a presión atmosférica (1 bar) .

2. Procedimiento para preparar gránulos que tienen una densidad aparente entre 0, 4 y 1, 0 g/ml que comprenden un antibiótico de β-lactama, comprendiendo dicho procedimiento alimentar dicho antibiótico de β-lactama a un compactador de rodillos para formar productos comprimidos, reducir en tamaño, p. ej. moler los productos comprimidos para producir gránulos, en donde la temperatura del antibiótico de β-lactama que se alimenta a dicho compactador de rodillos es inferior a 20º C, y en donde CH2S (3h) < 10 μl de gas H2S por kg de antibiótico de β-lactama, cuando una muestra de entre 3, 5 y 4, 5 g de dichos gránulos se mantiene en un recipiente cerrado que tiene un volumen de 20 ml a una temperatura de 22º C durante 3 horas a presión atmosférica (1 bar) .

3. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que dicho antibiótico de βlactama es una cefalosporina, seleccionada del grupo que consiste en cefaclor, cefadroxilo, cefalexina y cefradina, o una penicilina seleccionada del grupo que consiste en amoxicilina y ampicilina.

4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el procedimiento comprende enfriar el antibiótico de β-lactama antes de dicha alimentación.

5. Gránulos, obtenibles mediante el procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Uso de un aparato para la preparación de los gránulos de acuerdo con la reivindicación 5, comprendiendo dicho aparato

(i) un refrigerador para enfriar un antibiótico de β-lactama; y

(ii) medios para comprimir el antibiótico enfriado,

en donde el refrigerador está dispuesto de manera que el antibiótico de β-lactama se enfría hasta una temperatura por debajo de 20º C antes de alimentar el antibiótico de β-lactama a los medios para comprimir el antibiótico de βlactama enfriado.

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde dicho aparato comprende, además, un secador para secar el antibiótico de β-lactama, estando dicho secador dispuesto de tal manera que el antibiótico secado puede ser alimentado al refrigerador.