Formulaciones de inhibidores de DPP IV.

Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto inhibidor de DPP IV con un grupo amino o una sal de estos,

un primer diluyente, un segundo diluyente, un aglutinante, un disgregante y un lubricante;

en donde el inhibidor de DDP IV está presente en una cantidad de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg; y en donde los diluyentes se seleccionan de eritritol, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, manitol, almidón pregelatinizado y xilitol;

el aglutinante se selecciona de copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC);

el disgregante se selecciona de almidón de maíz, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y almidón pregelatinizado;

el lubricante se selecciona de talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio.

Formulaciones de inhibidores de DPP IV

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas de inhibidores de DPP IV seleccionados, a su preparación y a su uso para tratar condiciones médicas seleccionadas.

La enzima DPP-IV (dipeptidil peptidasa IV), conocida también como CD26, es una serina proteasa que se sabe que dirige la escisión de un dipéptido del extremo N-terminal de una serie de proteínas que tienen en su extremo N- terminal un resto de prolina o de alanina. Debido a esta propiedad, los inhibidores de DPP-IV interfieren con el nivel plasmático de los péptidos bioactivos que incluyen el péptido GLP-1, y se considera que son fármacos prometedores para el tratamiento de la diabetes mellitus.

En un intento de preparar composiciones farmacéuticas de inhibidores de DPP-IV seleccionados, se ha observado que los inhibidores de DPP-IV con un grupo amino primario o secundario muestran incompatibilidades, problemas de degradación o problemas de extracción con numerosos excipientes habituales tales como celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, croscarmelosa sódica, ácido tartárico, ácido cítrico, glucosa, fructosa, sacarosa, lactosa o maltodextrinas. Aunque los propios compuestos son muy estables, reaccionan con muchos excipientes utilizados en las formas de dosificación sólidas y con las impurezas de los excipientes, especialmente en el estrecho contacto proporcionado en los comprimidos y en las proporciones elevadas excipiente/fármaco. El grupo amino parece reaccionar con los azúcares reductores y con otros grupos carbonilo reactivos y con los grupos funcionales de ácido carboxílico formados, por ejemplo, en la superficie de la celulosa microcristalina por oxidación. Estas dificultades imprevistas se observan principalmente en los intervalos de dosis bajas que se requieren debido a la sorprendente potencia de los inhibidores seleccionados. Por lo tanto, se requieren composiciones farmacéuticas para resolver estos problemas técnicos asociados con la potencia inesperada de los compuestos inhibidores de DPP-IV seleccionados.

Una composición farmacéutica según la presente invención está destinada al tratamiento para conseguir el control glucémico en un paciente con diabetes mellitus tipo 1 o tipo 2 y comprende un inhibidor de DPP-IV con un grupo amino, especialmente un grupo amino libre o primario, como ingrediente activo, un primer y segundo diluyente, un aglutinante, un disgregante y un lubricante. Una opción adicional es un disgregante adicional y un deslizante adicional. Adicionalmente, las composiciones se pueden utilizar para tratar la artritis reumatoide, la obesidad y la osteoporosis, así como para fortalecer el trasplante de aloinjerto.

Diluyentes adecuados para una composición farmacéutica según la invención son polvo de celulosa, fosfato de calcio dibásico anhidro, fosfato de calcio dibásico dihidrato, eritritol, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, manitol, almidón pregelatinizado o xilitol. Entre estos diluyentes se prefieren manitol y almidón pregelatinizado.

Diluyentes preferidos como segundo diluyente son los diluyentes mencionados anteriormente almidón pregelatinizado e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) que muestran propiedades aglutinantes adicionales.

Lubricantes adecuados para una composición farmacéutica según la invención son talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado o estearato de magnesio. El lubricante preferido es estearato de magnesio.

Aglutinantes adecuados para una composición farmacéutica según la invención son copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC), prefiriéndose copovidona y almidón pregelatinizado.

Los aglutinantes mencionados anteriormente, almidón pregelatinizado y L-HPC muestran propiedades adicionales de diluyente y disgregante y se pueden usar también como el segundo diluyente o como el disgregante.

Disgregantes adecuados para una composición farmacéutica según la presente invención son almidón de maíz, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) o almidón pregelatinizado, prefiriéndose almidón de maíz.

Como un deslizante opcional puede usarse dióxido de silicio coloidal.

Una composición ejemplar según la presente invención comprende el diluyente manitol, almidón pregelatinizado como diluyente con propiedades aglutinantes adicionales, el aglutinante copovidona, el disgregante almidón de maíz, y estearato de magnesio como lubricante.

Las formas de dosificación preparadas con una composición farmacéutica según la presente invención contienen ingredientes activos en los intervalos de dosificación de 0,1-100 mg. Las dosificaciones preferidas son 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg y 10 mg.

Composiciones farmacéuticas típicas comprenden (% en peso) 0,5-20 % ingrediente activo

40-88 % diluyente 1,

3-40 % diluyente 2,

1-5% aglutinante,

5-15 % disgregante, y

0,1-4% lubricante.

Composiciones farmacéuticas preferidas comprenden (% en peso)

0,5-7 % ingrediente activo

50-75% diluyente 1,

5-15% diluyente 2,

2-4 % aglutinante,

8-12% disgregante, y

0,5-2 % lubricante

Las composiciones farmacéuticas según la invención se pretenden para uso oral y pueden usarse en la forma de dosificación de una cápsula, un comprimido o un comprimido recubierto de una película. Típicamente el recubrimiento pelicular representa el 2-4%, preferiblemente el 3% de la composición y comprende un agente formador de película, un plastificante, un deslizante y opcionalmente uno o más pigmentos. Una composición de recubrimiento ejemplar puede comprender hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilen glicol (PEG), talco, dióxido de titanio y opcionalmente óxido de hierro.

Ingredientes activos preferidos en el contexto de la presente invención son inhibidores de DPP-IV con un grupo amino primario y sales de estos tales como cualquier inhibidor de DPP-IV y sal de éste definidos por la fórmula (I)

en las que R1 es ([1,5]naftiridin-2-il)metilo, (quinazolin-2-il)met¡lo], (quinoxalin-6-il)metilo, (4-metil-quinazolin-2- il)metilo, 2-ciano-bencilo, (3-ciano-quinolin-2-il)metilo, (3-c¡ano-piridin-2-¡l)metilo, (4-metil-pirimidin-2-iI)metilo o (4,6- dimetil-pirimid¡n-2-il)metilo, y R2 es 3-(R)-amino-piperidin-1-ilo, (2-amino-2-metil-propil)-metilamino o (2-(S)-amino- propil)-metilamino.

Compuestos inhibidores de DPP IV preferidos son los compuestos siguientes y las sales de estos:

1-[(4-met¡l-quinazolin-2-il)metil]-3-met¡l-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(R)-amino-p¡peridin-1-il)-xantina (compárese con WO 2004/018468, ejemplo 2(142)):

1-[([1,5]naft¡rid¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO

2004/018468, ejemplo 2(252)):

O

1-[(quinazolin-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-am¡no-p¡perldin-1-il)-xantina (compárese con WO 2004/018468, ejemplo 2(80)):

2-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(but-2-¡n¡l)-5-(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡lmet¡l)-3,5-d¡h¡dro-¡m¡dazo[4,5-d]p¡r¡daz¡n-4- ona (compárese con WO 2004/050658, ejemplo 136):

N

1-[(4-metil-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-¡l)-8-[(2-am¡no-2-met¡l-prop¡l)-met¡lamino]-xant¡na (compárese con WO 2006/029769, ejemplo 2(1)):

1-[(3-ciano-qu¡nolin-2-¡l)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(30)):

N

1-(2-ciano-benc¡l)-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡perid¡n-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(39)):

1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-il)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-[(S)-(2-am¡noprop¡l)-metilamino]-xantina con WO 2006/029769, ejemplo 2(4)):

(compárese

1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(52)):

1-[(4-met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xantina (compárese con WO 2005/085246, ejemplo 1(81)):

1-[(4,6-d¡met¡l-p¡rimidin-2-il)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((/=?)-3-amino-piperid¡n-1-¡l)-xant¡na WO 2005/085246,... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende como ingrediente activo un compuesto inhibidor de DPP IV con un grupo amino o una sal de estos,

un primer diluyente, un segundo diluyente, un aglutinante, un disgregante y un lubricante; en donde el inhibidor de DDP IV está presente en una cantidad de 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg, 5 mg o 10 mg; y en donde los diluyentes se seleccionan de eritritol, hidroxipropilcelulosa poco sustituida, manitol, almidón pregelatinizado y xilitol;

el aglutinante se selecciona de copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), polivinilpirrolidona (povidona), almidón pregelatinizado e hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC);

el disgregante se selecciona de almidón de maíz, crospovidona, hidroxipropilcelulosa poco sustituida (L-HPC) y almidón pregelatinizado;

el lubricante se selecciona de talco, polietilenglicol, behenato de calcio, estearato de calcio, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende un disgregante adicional.

3. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1 ó 2, que comprende un deslizante adicional.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el primer diluyente es manitol y el segundo diluyente es almidón pregelatinizado.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el aglutinante es copovidona (copolimerizados de vinilpirrolidona con otros derivados de vinilo), hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC) o polivinilpirrolidona (povidona).

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el disgregante es almidón de maíz.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el disgregante adicional es crospovidona.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en donde el deslizante opcional es dióxido de silicio coloidal.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en donde el primer diluyente es manitol, el segundo

diluyente es almidón pregelatinizado, el aglutinante es copovidona, el disgregante es almidón de maíz y el lubricante es estearato de magnesio.

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende

0,5-20% ingrediente activo,

40-88 % diluyente 1,

3-40 % diluyente 2,

1- 5% aglutinante,

5-15% disgregante, y

0,1-4% lubricante.

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, que comprende

0,5-7% ingrediente activo,

50-75 % diluyente 1,

5-15% diluyente 2,

2- 4 % aglutinante,

8-12% disgregante, y

0,5-2 % lubricante.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1 en la forma de dosificación de una cápsula, un comprimido o un comprimido recubierto con película.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 13 que comprende 2-4 % de recubrimiento de película.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 14, en donde el recubrimiento de película comprende un agente formador de película, un plastificante, un deslizante y opcionalmente uno o más pigmentos.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en donde el recubrimiento de película comprende hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), polietilen glicol (PEG), talco, dióxido de titanio y óxido de hierro.

17. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica según la reivindicación 1 que comprende

a. disolver un aglutinante en un disolvente para producir un líquido de granulación;

b. mezclar un inhibidor de DPP-IV, un diluyente y un disgregante para producir una pre-mezcla;

c. humedecer la pre-mezcla con el líquido de granulación y posteriormente granular la pre-mezcla humedecida;

d. opcionalmente tamizar la pre-mezcla granulada a través de un tamiz con un tamaño de malla de al menos 1,0 mm;

e. secar el granulado a aproximadamente 40-75°C hasta que se obtenga la pérdida deseada en el valor de secado

en el Intervalo de 1-5%;

f. tamizar el granulado secado a través de un tamiz con un tamaño de malla de al menos 0,6 mm;

g. añadir el lubricante al granulado para el mezclado final.

18. El proceso según la reivindicación 17, que comprende, además

h. comprimir la mezcla final en núcleos de comprimidos;

i. preparar una suspensión de recubrimiento;

j. recubrir los núcleos de los comprimidos con la suspensión de recubrimiento hasta una ganancia de peso de aproximadamente 2-4 % para producir comprimidos recubiertos con película.

19. El proceso según la reivindicación 17, en el que parte de los excipientes se añaden de manera extragranular antes del mezclado final de la etapa g.

20. El proceso según la reivindicación 17, en el que el granulado producido en las etapas a-e se produce en un proceso de granulación de cizallamiento alto en un solo recipiente y posteriormente se seca en un granulador con un solo recipiente.

21. La composición de la reivindicación 1 o el procedimiento de la reivindicación 17, en donde el inhibidor de

DPP IV se selecciona de

1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-butin-1-¡l)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[([1,5]naft¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

1-[(qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-ll)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

2-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-(but-2-¡n¡l)-5-(4-met¡l-qu¡nazolin-2-ilmetil)-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4- ona,

1-[(4-met¡l-qu¡nazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-il)-8-[(2-am¡no-2-met¡l-propil)-metilamino]-xantina,

1-[(3-c¡ano-qu¡nol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡din-1-il)-xantina,

1-(2-c¡ano-benc¡l)-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡perid¡n-1-¡l)-xant¡na,

1-[(4-met¡l-quinazol¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-butin-1-¡l)-8-[(S)-(2-am¡noprop¡l)-met¡lam¡no]-xantina,

1-[(3-c¡ano-pir¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-metil-7-(2-butin-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡per¡d¡n-1-¡l)-xant¡na,

1 -[(4-metil-pirimidin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-((/R)-3-amino-piperid¡n-1 -il)-xantina,

1-[(4,6-d¡met¡l-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-p¡perld¡n-1-¡l)-xant¡na, y

1-[(quinoxal¡n-6-¡l)met¡l]-3-met¡l-7-(2-but¡n-1-¡l)-8-((R)-3-am¡no-piper¡d¡n-1-¡l)-xant¡na, o una sal de estos,

un primer diluyente que es manitol, un segundo diluyente que es almidón pregelatinizado, un aglutinante que es copovidona, un disgregante que es almidón de maíz, y un lubricante que es estearato de magnesio.