Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona.

Una forma farmacéutica que tiene un primer y un segundo fármaco activo,

comprendiendo dicha forma farmacéutica:

(A) un comprimido de liberación osmótica que comprende:

(i) un núcleo que comprende:

(a) 50-98 % en peso del núcleo de clorhidrato de metformina;

(b) 0,1-40 % en peso del núcleo de un agente aglutinante;

(c) 0-20 % en peso del núcleo de un potenciador de la absorción; y

(d) 0-5 % en peso del núcleo de un lubricante;

ii) opcionalmente un primer revestimiento de precintado que rodea al núcleo; y

(iii) una membrana semipermeable que comprende:

a. 50-99 % en peso de la membrana semipermeable de un polímero;

b. 0-40 % en peso de la membrana semipermeable de un potenciador del flujo y

c. 0-99 % en peso de la membrana semipermeable de un plastificante, teniendo dicha membrana al menos un paso en su interior para la liberación del clorhidrato de metformina;

(B) opcionalmente, un revestimiento de precinto secundario aplicado al comprimido de liberación controlada; y

(C) un revestimiento que contiene clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata donde el revestimiento que contiene clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata comprende:

(i) 0,1-20 % en función del peso total del comprimido de clorhidrato de pioglitazona;

(ii) 0,1-30 % en función del peso total del comprimido de un aglutinante;

(iii) 0-25 % en función del peso total del comprimido de un formador de poros; y

(iv) 0-20 % en función del peso total del comprimido de un tensioactivo; y

donde el revestimiento que contiene clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata se aplica sobre la membrana semipermeable (iii) o el segundo revestimiento de precinto (B) revestido sobre la membrana semipermeable (iii), usando una mezcla de disolventes que comprende agua y un disolvente orgánico y donde la forma farmacéutica proporciona un Tmáx de 8-12 horas para el clorhidrato de metformina y una Tmáx de 1-4 horas para el clorhidrato de pioglitazona.

Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona

Antecedente de la invención

La presente invención se refiere a una forma farmacéutica que comprende un fármaco antihiperglucémico, junto con un derivado de tiazolidinodiona. De forma más específica, la presente invención se refiere a una forma farmacéutica oral que comprende clorhidrato de metformina junto con clorhidrato de pioglitazona.

Se han usado muchas técnicas para proporcionar formas farmacéuticas de liberación controlada y extendida, a fin de mantener los niveles séricos terapéuticos de medicamentos y para minimizar los efectos de las dosis de fármacos perdidas por la falta de cumplimiento terapéutico del paciente.

Por ejemplo, se han descrito comprimidos de liberación extendida que tienen un núcleo de fármaco osmóticamente activo rodeado por una membrana semipermeable. Estos comprimidos funcionan permitiendo que los componentes acuosos de un fluido tal como un fluido gástrico o intestinal permeen la membrana de revestimiento y disuelvan el principio activo de tal manera que la solución farmacológica resultante se pueda liberar a través de una vía de paso en la membrana de revestimiento. De forma alternativa, si el principio activo es insoluble en el fluido permeante, puede impulsarse a través de la vía de paso mediante un agente de expansión tal como un hidrogel. Se pueden encontrar algunos ejemplos representativos de estos sistemas de comprimidos osmóticos en las patentes de los EE.UU. Nos 3.845.770; 3.916.899; 4.034.758; 4.077.407 y 4, 783.337. La patente de los EE.UU. Nº 3.952.741 enseña un dispositivo osmótico donde el agente activo se libera desde un núcleo rodeado por una membrana semipermeable solo después que se ha desarrollado una presión suficiente en la membrana para explotar o romper la membrana por una parte débil de la membrana.

El dispositivo osmótico básico descrito en las patentes anteriormente enumeradas se ha refinado con el tiempo en un esfuerzo para proporcionar un control mayor de la liberación del principio activo. Por ejemplo, las patentes de los Nos

EE.UU. 477.049 y 4.851.229 describen formas farmacéuticas osmóticas que comprenden una pared semipermeable que rodea un núcleo. El núcleo contiene un principio activo y un agente de modulación donde el agente de modulación da lugar a que el principio activo se libere a través de una vía de paso en la membrana semipermeable de una manera pulsada. Los refinos adicionales han incluido modificaciones de la membrana semipermeable que rodea el núcleo activo tal como las proporciones variables de los componentes que forman la membrana, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. Nos 5.178.867, 4.587.117 y 4.522.625 o el aumento del número de revestimientos que rodean el núcleo activo, por ejemplo, las patentes de los EE.UU. Nos 5.650.170 y 4.892.739.

Determinadas formulaciones de liberación controlada o sostenida que emplean fármacos antihiperglucémicos tales como clorhidrato de metformina se han limitado al uso de un agente de expansión o gelificante para controlar la liberación del fármaco desde la forma farmacéutica. Esta investigación limitada se ilustra por las enseñanzas del documento WO 96/08243 y por el prospecto del producto GLUCOPHAGE⢠XR que es un producto de Metformina HCl de liberación controlada comercialmente disponible de Bristol-Myers Squibb Co.

Se han descrito derivados de tiazilidinodiona en la patente de los EE.UU. Nº 4.687.777. El valor terapéutico de estos compuestos en el tratamiento combinado se ha descrito adicionalmente en las patentes de los EE.UU Nos 5.859.037;

5.952.356; 5.965.584; 6.150.384 y 6.172.090. Sin embargo, ninguna de estas patentes describe una forma farmacéutica que tenga las ventajas de la invención sujeto.

Se han propuesto en la materia formas farmacéuticas que contienen combinaciones de fármacos antihiperglucémicos y derivados de tiazilinodiona. Por ejemplo, el documento EPO 0 749 751 (que se incorpora en el presente documento por referencia) enseña composiciones farmacéuticas que comprenden un potenciador de la sensibilidad a la insulina, que podría ser un compuesto de tiazilinodiona, junto con otros antidiabéticos. De forma más específica, el documento EPO 0 749 751 enseña que el potenciador preferido de sensibilidad a la insulina es pioglitazona, que se puede combinar con otros antidiabéticos tales como metformina, fenformina o buformina, y además que estos fármacos pueden estar asociados (mezclados y/o recubiertos) con excipientes convencionales 55 para proporcionar el enmascaramiento del sabor o la liberación sostenida. Otro ejemplo de una combinación de fármacos antihiperglucémicos y derivados de tiazolidinodiona es la patente de los EE.UU. Nº 6.011.049, (que se incorpora en el presente documento por referencia) . Esta patente enseña una única composición farmacéutica que contiene pioglitazona o troglitazona y metformina en formas de liberación retardada tales como bombas osmóticas o parches en la piel. Otras combinaciones de fármacos antihiperglucémicos y derivados de tiazilidinodiona se pueden encontrar en las patentes Nos 6.524.621; 6.475.521; 6.451.342 y 6.153.632 y solicitudes de patente PCT WO 01/35940 y WO 01/35941, que se incorporan en el presente documento por referencia.

Se conoce también en la materia el documento WO 99/47125 y la patente de los Estados Unidos Nº 6.099.862 que describe un comprimido de metformina osmótico revestido con un revestimiento de liberación inmediata que 65 contiene un fármaco antihiperglucémico o un fármaco hipoglucémico.

Aunque la técnica anterior enseña formulaciones farmacéuticas que contienen un compuesto antihiperglucémico y derivados de tiazilidinodiona, la presente invención proporciona numerosos beneficios sobre las enseñanzas de la técnica anterior que se describirán a continuación.

Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica que comprende un primer fármaco activo, que se formula para proporcionar una administración de liberación controlada o sostenida. El primer fármaco activo es un compuesto antihiperglucémico específico. La presente invención proporciona además un segundo fármaco activo que es un derivado de tiazolidinodiona específico. La novedosa forma farmacéutica descrita en el presente documento proporciona la administración de un primer y un segundo fármacos activos de tal manera que la biodisponibilidad de cualquier fármaco no está disminuida por la presencia de alimento.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica, como se ha descrito anteriormente, que comprende la administración de un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida para un compuesto antihiperglucémico específico, donde dicho mecanismo de liberación controlada o sostenida no está regulado por un polímero en expansión, junto con la administración de un segundo fármaco activo mediante liberación inmediata que comprende un derivado de tiazilidinodiona específico.

Es también un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica como se ha descrito anteriormente, que comprende administrar un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida de un compuesto antihiperglucémico específico junto con la administración de un segundo fármaco activo mediante liberación inmediata que comprende un derivado de tiazilidinodiona específico que puede proporcionar niveles terapéuticos continuos y no pulsantes de dicho fármaco antihiperglucémico a un animal o ser humano que necesita dicho tratamiento durante un periodo de ocho horas a veinticuatro horas.

Es un objeto adicional de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica que comprende administrar un primer fármaco activo como una formulación de liberación controlada o sostenida de un compuesto antihiperglucémico junto con la administración de un segundo fármaco activo mediante liberación inmediata que comprende un derivado de tiazolidinodiona específico que consigue niveles punta en plasma del compuesto antihiperglucémico aproximadamente 8-12 horas después de la administración y niveles punta en plasma del derivado de tiazolidinodiona aproximadamente 1-4 horas después de la dosificación.

Es también un objeto de la presente invención proporcionar una forma farmacéutica que comprende un primer fármaco activo como un comprimido con un núcleo farmacéutico de liberación controlada o sostenida que tiene solo un núcleo osmótico homogéneo donde el componente del núcleo osmótico puede prepararse usando técnicas de compresión de comprimidos ordinarias.

Es... [Seguir leyendo]

1. Una forma farmacéutica que tiene un primer y un segundo fármaco activo, comprendiendo dicha forma farmacéutica: 5

(A) un comprimido de liberación osmótica que comprende:

(i) un núcleo que comprende:

(a)

5. 98 % en peso del núcleo de clorhidrato de metformina;

(b) 0, 1-40 % en peso del núcleo de un agente aglutinante;

(c) 0-20 % en peso del núcleo de un potenciador de la absorción; y

(d) 0-5 % en peso del núcleo de un lubricante;

(ii) opcionalmente un primer revestimiento de precintado que rodea al núcleo; y (iii) una membrana semipermeable que comprende:

a.

5. 99 % en peso de la membrana semipermeable de un polímero;

b. 0-40 % en peso de la membrana semipermeable de un potenciador del flujo y

c. 0-99 % en peso de la membrana semipermeable de un plastificante, teniendo dicha membrana al menos un paso en su interior para la liberación del clorhidrato de metformina;

(B) opcionalmente, un revestimiento de precinto secundario aplicado al comprimido de liberación controlada; y (C) un revestimiento que contiene clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata donde el revestimiento que 25 contiene clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata comprende:

(i) 0, 1-20 % en función del peso total del comprimido de clorhidrato de pioglitazona;

(ii) 0, 1-30 % en función del peso total del comprimido de un aglutinante;

(iii) 0-25 % en función del peso total del comprimido de un formador de poros; y (iv) 0-20 % en función del peso total del comprimido de un tensioactivo; y donde el revestimiento que contiene clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata se aplica sobre la membrana semipermeable (iii) o el segundo revestimiento de precinto (B) revestido sobre la membrana semipermeable (iii) , usando una mezcla de disolventes que comprende agua y un disolvente orgánico y donde la forma farmacéutica proporciona un Tmáx de 8-12 horas para el clorhidrato de metformina y una Tmáx de 1-4 horas para el clorhidrato de pioglitazona.

2. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 donde dicho núcleo está sustancialmente exento de cualquier polímero gelificante o expansor.

3. Un comprimido farmacéutico compuesto por (a) un núcleo; (b) un revestimiento de sellado primario; (c) un revestimiento de clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata; y (d) opcionalmente un revestimiento estético donde:

el núcleo (a) consiste en:

(i) una mezcla comprimida de:

(I)

5. 98 % de clorhidrato de metformina;

(II) 0, 1-40 % de un agente aglutinante;

(III) 0-20 % de un potenciador de la absorción; y (IV) 0-5 % de un lubricante;

(ii) opcionalmente un revestimiento de precintado secundario que rodea la mezcla comprimida; y 55 (iii) una membrana semipermeable que consiste esencialmente de:

(I) 50-99 % de un polímero seleccionado entre el grupo que cosiste de etilcelulosa, ésteres de celulosa, diésteres de celulosa, triésteres de celulosa, éteres de celulosa, éster-éter de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato propionato de celulosa y acetato butirato de celulosa;

(II) 0-40 % de un potenciador del flujo; y

(III) 0-25 % de un plastificante, teniendo dicha membrana al menos un paso en su interior para la liberación de la metformina;

el revestimiento de precintado primario (b) se aplica a la membrana semipermeable (iii) , no contiene principio activo farmacéutico y se dispersa rápidamente en el agua;

el revestimiento de clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata (c) consiste de:

(i) 0, 1-20 % en función del peso total del comprimido de clorhidrato de pioglitazona;

(ii) 0, 1-30 % en función del peso total del comprimido de un aglutinante; 5 (iii) 0-25 % en función del peso total del comprimido de un formador de poros; y (iv) 0-20 % en función del peso total del comprimido de un tensioactivo;

donde el revestimiento de clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata (c) se aplica al revestimiento de precintado primario (b) que se ha aplicado a la membrana semipermeable (a) (III) del núcleo (a) ;

el comprimido proporciona una Tmáx de 8-12 horas para la metformina y una Tmáx de 1-4 horas para el clorhidrato de pioglitazona:

el comprimido muestra el siguiente perfil de disolución de clorhidrato de metformina cuandocuando se somete a ensayo en un equipo USP de tipo 2 a 75 rpm en 900 ml de fluido intestinal simulado (pH 7, 5 tampón fosfato) y a

37 º C:

0-15 % del clorhidrato de metformina se libera al cabo de dos horas.

2. 40 % del clorhidrato de metformina se libera al cabo de cuatro horas.

4. 90 % de clorhidrato de metformina se libera al cabo de ocho horas; y no menos del 60 % del clorhidrato de metformina se libera al cabo de doce horas; y donde no menos del 75 % del clorhidrato de pioglitazona se libera al cabo de 0, 5 horas cuando se somete a ensayo en un equipo USP de tipo 2 a 75 rpm en 900 ml de fluido intestinal simulado y a 37 º C.

4. El comprimido de la reivindicación 3 donde el revestimiento de clorhidrato de pioglitazona de liberación inmediata se aplica al revestimiento de precintado primario usando una mezcla disolvente de agua y un disolvente orgánico.

5. El comprimido de la reivindicación 3 donde la mezcla comprimida del núcleo consiste en:

(I.

7. 95 % de clorhidrato de metformina;

(II) 3-15 % de un agente aglutinante;

(III) 2-10 % de un potenciador de la absorción; y (IV) 0, 5-1 % de un lubricante.

6. El comprimido de la reivindicación 3 o 4, donde el polímero de la membrana semipermeable es acetato de celulosa.

7. La forma farmacéutica de la reivindicación 1 donde el revestimiento del elemento (c) se aplica con una relación de agua a disolvente orgánico de 50:50 a 2:98 y la relación de aglutinante a clorhidrato de pioglitazona es de 1:9 a 1:11. 40

8. La forma farmacéutica de la reivindicación 7 donde el disolvente orgánico es acetona, alcohol isopropílico, metanol o etanol.

9. El comprimido de la reivindicación 4 donde el revestimiento del elemento (c) se aplica con una relación de agua a 45 disolvente orgánico de 50:50 a 2:98 y la relación de aglutinante a clorhidrato de pioglitazona es de 1:9 a 1:11.

10. El comprimido de la reivindicación 9 donde el disolvente orgánico es acetona, alcohol isopropílico, metanol o etanol.