Formulación en aerosol para EPOC.

Una composición farmacéutica que comprende bromuro de glicopirronio a una dosis en el intervalo de 0,

5-100 μg por accionamiento disuelto en un propelente HFA y un co-disolvente, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de ácido clorhídrico (HCl) 1M en el intervalo de 0,005-1,0 μg/μl.

Formulación en aerosol para EPOC

Campo de la invención La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas en solución de aerosol que comprenden bromuro de glicopirronio, destinadas para su uso en inhaladores de dosis medida presurizados. La invención se refiere además al uso de tales formulaciones en la prevención y terapia de trastornos respiratorios, incluyendo la EPOC.

Antecedentes de la invención El bromuro de glicopirronio (también conocido como glicopirrolato) es un agente anticolinérgico muscarínico M3 utilizado para reducir la salivación asociada con la administración de ciertos anestésicos, y como terapia adyuvante para las úlceras pépticas. También se ha descrito que es eficaz en el tratamiento de los síntomas asmáticos (Hansel et al, Chest 2005; 128:1974-1979) .

El documento WO 2005/107873 se refiere al uso de glicopirrolato para el tratamiento del asma infantil.

El documento WO 01/76575 desvela una formulación de liberación controlada para la administración pulmonar de glicopirrolato. La formulación está destinada al uso en el tratamiento de la enfermedad respiratoria, en particular, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . La aplicación se centra en formulaciones de polvo seco adecuadas para la administración por medio de un inhalador de polvo seco (IPS) .

Uno de los inconvenientes de los IPS es que la inhalación por el paciente de tasas de flujo insuficiente pueden dar lugar a la administración de una dosis reducida y la desagregación incompleta del polvo, lo que conduce a un rendimiento del dispositivo insatisfactorio. Por esta razón, los IPS se utilizan normalmente sólo en los niños mayores y adultos. Los niños más pequeños y otras personas con dificultades de inhalación se pueden beneficiar del uso de formulaciones de aerosol a base de propelente, administradas mediante inhaladores de dosis medida presurizados (IDMp) . Los IDMp usan propelente para expeler gotitas que contienen el producto farmacéutico al tracto respiratorio en forma de aerosol.

El documento US 2004/1 01483 A1 en el Ejemplo 4 desvela la preparación de una formulación de aerosol (suspensión) en la que al bromuro de glicopirronio micronizado y un agente auxiliar sólido, tal como estearato de magnesio, se añade una mezcla de HFA 227 más HFA 134a, tratada previamente con 1, 4% p/p de etanol.

La monografía de Martindale de Enero de 2002 sobre bromuro de glicopirronio muestra que en las investigaciones sobre la compatibilidad de esta sustancia con soluciones de infusión para inyecciones y aditivos mostró que la estabilidad del bromuro de glicopirronio es cuestionable por encima de un pH de 6, debido a la hidrólisis del éster.

El documento WO 2005/074900 A2 desvela una combinación inhalable de un anticolinérgico y un beta-2 mimético para el tratamiento de enfermedades respiratorias inflamatorias u obstructivas, tales como la EPOC. En la descripción se citan glicopirrolato racémico, uno de sus enantiómeros (R, R-glicopirrolato) o los diastereoisómeros y las sales en general, sin embargo, en los ejemplos sólo se desvela la formulación IPS y la formulación de la suspensión de IDMp del enantiómero R, R en combinación con formoterol.

El documento US 2006/0257324 desvela la administración de una combinación de dos o más medicamentos disueltos en un sistema de propelente HFA-co-disolvente con sustancialmente la misma distribución del tamaño de las partículas que permite su co-deposición en la misma región del tracto pulmonar. La formulación comprende un agonista beta 2 (se citan como ejemplo formoterol o carmoterol) y un corticosteroide (se cita dipropionato de beclometasona) o un anticolinérgico, tal como bromuro de ipratropio, oxitropio, tiotropio o glicopirronio (sólo citado genéricamente) .

Sería deseable proporcionar un producto de aerosol clínicamente útil en la forma de una solución que ofrezca los beneficios terapéuticos del bromuro de glicopirronio en dosis eficaces y uniformes durante más de una vida útil prolongada del producto, e idealmente sin la necesidad de almacenamiento en condiciones especiales de temperatura o humedad

Sumario de la invención La presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende bromuro de glicopirronio a una dosis en el intervalo de 0, 5-100 μg por accionamiento disuelto en un propelente HFA y un co-disolvente, caracterizada por que dicha composición contiene una cantidad de ácido clorhídrico (HCl) 1M en el intervalo de 0, 005-1, 0 μg/μl. También se pueden incluir componentes farmacéuticamente activos adicionales.

En un aspecto adicional, la invención proporciona un inhalador de dosis medida presurizado u otro recipiente adecuado para la administración en aerosol, que comprende la composición farmacéutica de la invención.

En otro aspecto, la invención proporciona el uso de composiciones farmacéuticas como se describe en la presente memoria para el tratamiento terapéutico o paliativo o prevención de trastornos respiratorios, tales como la EPOC.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas Se preparó una formulación en solución de bromuro de glicopirronio en propelente HFA con etanol como codisolvente y se verificó la estabilidad después de 3 meses después del almacenamiento en condiciones diferentes de temperatura y humedad. Un lote se almacenó en condiciones óptimas (de refrigeración) ; los demás lotes se almacenaron en condiciones de degradación acelerada de alta temperatura y humedad. Mientras que el lote refrigerado se mantuvo estable durante el período de 3 meses, los otros lotes se degradaron significativamente durante ese lapso de tiempo. Esta es la primera vez que se ha observado que el bromuro de glicopirronio presenta una mala estabilidad en cualquier tipo de formulación.

Por lo tanto, una formulación en solución de aerosol de bromuro de glicopirronio sencilla disuelta en propelente y codisolvente no cumple con los requisitos para el uso práctico, a saber, que debe ser capaz de ser llevado por la persona sin refrigeración y, sin embargo, suministrar dosis uniformes del principio activo.

Los presentes inventores fueron capaces de superar estos problemas de estabilidad mediante la inclusión de una cantidad específica de ácido inorgánico en la formulación. En particular, observaron que la inclusión de una cantidad de ácido clorhídrico (HCl) 1M en el intervalo de 0, 005-1, 0 μg/μl, preferentemente de 0, 099-0, 74 μg/μl y más preferentemente de 0, 18 a 0, 32 μg/μl, a la solución es suficiente para eliminar la degradación del bromuro de glicopirronio durante un período prolongado de almacenamiento no óptimo, garantizando así una dosis uniforme de bromuro de glicopirronio por accionamiento del IDMp que contiene la formulación en disolución.

El bromuro de glicopirronio, definido químicamente como 3-[ (ciclopentilhidroxifenilacetil) oxi]-1, 1-bromuro de dimetilpirrolidonio, tiene dos centros quirales que corresponden a cuatro posibles estereoisómeros diferentes con configuraciones de (3R, 2'R) -, (3S, 2'R) -, (3R, 2'S) -y (3S, 2'S) -. El bromuro de glicopirronio en la forma de cualquiera de estos enantiómeros o diastereoisómeros puros o cualquier combinación de los mismos puede utilizarse en la práctica de la presente invención. En una forma de realización de la invención, se prefiere la mezcla racémica bromuro de (3S, 2'R) , (3R, 2'S) -3-[ (ciclopentilhidroxifenilacetil) oxi]-1, 1-dimetilpirrolidonio, también conocido como glicopirrolato. El bromuro de glicopirronio está presente en la formulación en una cantidad en el intervalo de 0, 005 a 0, 14% (p/p) , preferentemente de 0, 010 a 0, 13% (p/p) , más preferentemente de 0, 015 a 0, 04% (p/p) , en el que % (p/p) significa la cantidad en peso del componente, expresada como porcentaje con respecto al peso total de la composición.

El glicopirrolato se encuentra disponible comercialmente y se puede sintetizar de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento US 2.956.062 o en Franko BV y Lunsford CD, J. Med. Chem. Pharm 2 (5) , 523-540, 1960.

El componente propelente de la composición puede ser cualquier propelente licuado a presión y es preferentemente un hidrofluoroalcano (HFA) o una mezcla de diferentes HFA, más preferentemente seleccionado del grupo que consiste en HFA 134a (1, 1, 1, 2-tetrafluoroetano) , HFA 227 (1, 1, 1, 2, 3, 3, 3-heptafluoropropano y mezclas de los mismos. El HFA preferido es HFA 134a. El HFA puede estar presente en la formulación en una cantidad en el intervalo de 75 a 95% (p/p) , preferentemente de 85 a 90% (p/p) .

El co-disolvente incorporado en la formulación de la invención tiene una polaridad mayor que la del propelente y puede... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende bromuro de glicopirronio a una dosis en el intervalo de 0, 5-100 μg por accionamiento disuelto en un propelente HFA y un co-disolvente, caracterizada porque dicha composición contiene una cantidad de ácido clorhídrico (HCl) 1M en el intervalo de 0, 005-1, 0 μg/μl.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que el intervalo de HCl 1M es 0, 18 hasta 0, 32 μg/μl.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el co-disolvente es etanol.

4. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el bromuro de glicopirronio está en una dosis en el intervalo de 1-40 μg por accionamiento.

5. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el bromuro de glicopirronio está en una dosis en el intervalo de 5-26 μg por accionamiento.

6. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente, en la que el bromuro de glicopirronio está en una dosis de 25 μg por accionamiento.

7. Una composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente que comprende adicionalmente uno o más principios farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste en beta-2-agonistas, corticosteroides, agentes antimuscarínicos e inhibidores de la fosfodiesterasa (IV) .

8. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7, que comprende, además, fumarato de formoterol.

9. Una composición de acuerdo con la reivindicación 7 o la reivindicación 8, que comprende, además, dipropionato de beclometasona.

10. Un inhalador de dosis medida que comprende una composición farmacéutica como se define en cualquier reivindicación precedente.

11. Un kit de partes que comprende la composición farmacéutica como se define en la reivindicación 1 y que comprende además uno o más principios farmacéuticamente activos para administración separada, secuencial o simultánea, en el que dichos principios farmacéuticamente activos están seleccionados de entre el grupo que consiste en beta-2-agonistas, corticosteroides, agentes antimuscarínicos e inhibidores de la fosfodiesterasa (IV) .

12. Uso de una composición farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad respiratoria, tal como el asma y la EPOC.

13. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en la prevención o el tratamiento del asma y la EPOC.

14. Un procedimiento de llenado de un recipiente de aerosol con la composición farmacéutica tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, que comprende las etapas de:

a) preparar una solución que comprende bromuro de glicopirronio, un co-disolvente, un ácido mineral y opcionalmente un componente de baja volatilidad; b) llenar el recipiente abierto con la solución; c) colocar la válvula en el recipiente y engastar y d) llenar a presión el recipiente con el propelente HFA a través de la válvula.