Éster s-fluorometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3-oxo-androst-1,4-dien-17-carbotioico como agente antiinflamatorio.

Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo mezclado con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables,

cuya formulación no es presurizada y está adaptada para ser administrado en forma de un polvo seco por vía tópica en el pulmón via la cavidad bucal.

Éster s-fluorometílico del ácido 6-alfa,9-alfa-difluoro-17-alfa-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11-beta-hidroxi-16-alfa-metil-3- oxo-androst-1,4-dien-17-carbotioico como agente antiinflamatorio

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un novedoso compuesto antiinflamatorio y antialérgico de la serie de androstano para el tratamiento de afecciones inflamatorias y alérgicas.

Se conocen glucocorticoides que tienen propiedades antiinflamatorias y se emplean ampliamente en el tratamiento de trastornos o enfermedades antiinflamatorias, como por ejemplo asma y rinitis. Por ejemplo, la patente de los EE.UU. 4335121 divulga el éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1-oxopropoxi)-11p-hidroxi-16a-metil- 3-oxo-androst-1,4-dieno-17p-carbotioico (conocido por el nombre genérico de propionato de fluticasona) y derivados del mismo. El uso de glucocorticoides general, y especialmente en niños, se ha limitado en algunos aspectos debido a los efectos secundarios potenciales. Los efectos secundarios que se temen con glucocorticoides incluyen supresión del eje Hipotalámico-Pituitario-Adrenal (HPA), efectos sobre el crecimiento óseo en niños y sobre la densidad ósea en personas de avanzada edad, complicaciones oculares (formación de cataratas y glaucoma) y atrofia de la piel. Ciertos compuestos glucocorticoides tienen también rutas de metabolismo complejas en las que la producción de metabolitos activos puede hacer que sean difíciles de entender la farmacodinámica y la farmacocinética de tales compuestos. Aunque los esteroides modernos son mucho más seguros que aquellos introducidos originalmente, permanece como objetivo de investigación producir nuevas moléculas que tengan excelentes propiedades antiinflamatorias, con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas predecibles, con un perfil atractivo de efectos secundarios, y con un régimen de tratamiento conveniente.

Los inventores han identificado actualmente un novedoso compuesto glucocorticoide que cumple de manera sustancial estos objetivos.

De modo que, según un aspecto de la invención, se proporcionan formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I)

y solvatos fisiológicamente aceptables del mismo mezclado con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables, cuya formulación no es presurizada y está adaptada para ser administrado en forma de un polvo seco por vía tópica en el pulmón a través de la cavidad bucal.

El nombre químico del compuesto de fórmula (I) es éster S-fluorometílico del ácido 6a,9a-difluoro-17a-(1- oxopropoxi)-11 p-hidroxi-16a-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17|3-carbotioico.

Las referencias de aquí en adelante al compuesto según la invención incluyen ambos, el compuesto de fórmula (I) y solvatos del mismo, en particular solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) tienen efectos antiinflamatorios o antialérgicos potencialmente beneficiosos, en particular tras administración tópica, demostrado, por ejemplo, por su capacidad para unirse al receptor de glucocorticoides y provocar una respuesta a través de ese receptor. Por lo tanto, el compuesto de fórmula (I) es útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios y/o alérgicos.

El compuesto (I) experimenta metabolismo hepático altamente eficiente dando el ácido 17-|3 carboxílico (X) como el único metabolito mayoritario en los sistemas in vitro de rata y humano. Este metabolito se ha sintetizado y se ha demostrado que es más de 1000 veces menos activo que el compuesto precursor en ensayos in vitro de glucocorticoides funcionales.

Este metabolismo hepático eficiente se refleja mediante datos in vivo en la rata, los cuales han demostrado aclaramiento plasmático a una velocidad próxima a la del flujo sanguíneo hepático y una biodisponibilidad oral de < 1%, consecuente con una primera etapa extensiva del metabolismo.

Los estudios in vitro de metabolismo en hepatocitos humanos han demostrado que el compuesto (I) se metaboliza de un modo idéntico al propionato de fluticasona, pero esa conversión de (I) en el metabolito ácido inactivo se da aproximadamente 5 veces más rápida que con propionato de fluticasona. Se esperaría esta inactivación hepática tan eficiente a la hora de minimizar la exposición sistémica en el hombre, conduciendo a un perfil de seguridad mejorado.

Los esferoides inhalados se absorben también a través del pulmón, y esta ruta de absorción conlleva una contribución significativa a la exposición sistémica. Una absorción pulmonar reducida podría proporcionar por lo tanto un perfil de seguridad mejorado. Estudios con el compuesto de fórmula (I) han mostrado una exposición significativamente inferior al compuesto de fórmula (I) que con propionato de fluticasona después de administración de polvo seco en los pulmones de cerdos anestesiados.

Un perfil de seguridad mejorado se cree que permite que el compuesto de fórmula (I) demuestre los efectos antiinflamatorios deseados cuando se administra una vez al día. Se considera que una dosificación de una vez al día es significativamente más conveniente para pacientes que un régimen de dosificación de dos veces al día, que se emplea habitualmente para propionato de fluticasona.

Ejemplos de estados patológicos en los que el compuesto de la invención tiene utilidad incluyen afecciones inflamatorias de la nariz, garganta o pulmones, como por ejemplo asma (incluyendo reacciones asmáticas inducidas por alérgeno), rinitis (incluyendo fiebre del heno), pólipos nasales, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis.

Los expertos en la materia apreciarán que la referencia al tratamiento en el presente documento se extiende a la profilaxis, así como al tratamiento de afecciones establecidas.

Tal y como se ha mencionado anteriormente, las formulaciones de la invención que comprenden el compuesto de fórmula (I) son útiles en la medicina humana y animal, en particular como agente antiinflamatorio y antialérgico.

Se proporciona de este modo como otro aspecto de la invención las formulaciones de la invención que comprenden el compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para uso en medicina humana o animal, en particular en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una vez al día.

Según otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de formulaciones de la invención que comprenden el compuesto de fórmula (I) o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, especialmente para tratamiento de una vez al día.

Resultan de interés particular las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración una vez al día.

Además, se proporciona un procedimiento para la preparación de tales composiciones farmacéuticas que comprende mezclar los ingredientes.

Según la invención las composiciones para administración tópica en el pulmón son composiciones a base de polvo seco.

Las composiciones a base de polvo seco para administración tópica en el pulmón pueden presentarse, por ejemplo, en cápsulas y cartuchos para uso en un inhalador o ¡nsuflador de, por ejemplo, gelatina. Las formulaciones generalmente contienen una mezcla en polvo para inhalación del compuesto de la invención y una base para polvo adecuada como por ejemplo lactosa o almidón. Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 20 pg y 10 mg del compuesto de fórmula (I). El envase de la formulación puede ser adecuado para administración en dosis unitaria o múltiples dosis. En el caso de administración en múltiples dosis, la formulación puede medirse previamente (por ejemplo como por Diskus, véase el documento GB 2242134, o por Diskhaler, véanse los documentos GB 2178965, 2129691 y 2169265) o medirse una vez se está usando (por ejemplo como por Turbuhaler, véase el documento EP 69715). Un ejemplo de un dispositivo de dosis unitaria es Rotahaler (véase el documento GB 2064336). El dispositivo de inhalación Diskus comprende una tira extensible formada a partir de una lámina base que tiene diversos orificios espaciados a lo largo de su longitud y una lámina superior sellada herméticamente pero despegable de la misma definiendo diversos contenedores, conteniendo cada contenedor dentro del mismo una formulación inhalable que contiene un compuesto de fórmula (I) combinado preferentemente con lactosa. Preferentemente, la tira es lo suficientemente flexible como para estar enrollada en un rollo. La lámina superior y la lámina base tendrán preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I)

o un solvato fisiológicamente aceptable del mismo mezclado con uno o más diluyentes o vehículos fisiológicamente aceptables, cuya formulación no es presurizada y está adaptada para ser administrado en forma de un polvo seco por vía tópica en el pulmón via la cavidad bucal.

2. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1, la cual contiene lactosa o almidón como diluyente o vehículo.

3. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el compuesto de fórmula (I) está en forma no solvatada.

4. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto de fórmula (I) está en forma no solvatada en forma del polimorfo Forma 1, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18,9 grados 2 Theta.

5. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto de fórmula (I) está en forma no solvatada en forma del polimorfo Forma 2, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18,4 y a 21,5 grados 2 Theta.

6. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 3, en la que el compuesto de fórmula (I) está en forma no solvatada en forma del polimorfo Forma 3, el cual tiene un perfil de XRPD con un pico a aproximadamente 18,6 y a 19,2 grados 2 Theta.

7. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas.

8. Una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas, en el que el tratamiento es una vez al día.

9. Una formulación farmacéutica según cualquier reivindicación 7 o reivindicación 8, en la que la afección inflamatoria y/o alérgica es asma.

10. Uso de una formulación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes con afecciones inflamatorias y/o alérgicas

11. Uso según la reivindicación 10, en la que el tratamiento es una vez al día.

12. Uso según cualquier reivindicación 11 o reivindicación 12, en el que la afección inflamatoria y/o alérgica es asma.