Espirociclos como inhibidores de 11-beta hidroxilesteroide deshidrogenasa tipo 1.

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

R1 es F, Cl, Br, o I; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, y cicloalquilo C3-6.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12178110.

Solicitante: INCYTE CORPORATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1801 Augustine Cut-Off Wilmington, DE 19803 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: YAO,WENQING, ZHUO,JINCONG, ZHANG,COLIN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/444 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo un ciclo de seis eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. amrinona.
  • A61P3/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
  • C07D471/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.

PDF original: ES-2531056_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Campo de la invención

La presente invención se refiere a ciertos compuestos espirocíclicos que son inhibidores de 11-|3 hidroxilesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11pHSD1), a composiciones que la contienen y a procedimientos de uso de los mismos para el tratamiento de diabetes, obesidad y otras enfermedades.

Antecedentes de la invención

La importancia del eje hipotalámico-pituitario-supradrenal (HPA) en el control de las rutas de glucocorticoide es evidente por el hecho de que la interrupción de la homeostasis en el eje HPA, bien por secreción en exceso o deficiente da lugar al síndrome de Cushing o enfermedad de Addison, respectivamente (Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. Felig and Frohman (McGraw-Hill, Nueva York), 4a Ed.: 387-524). Pacientes con síndrome de Cushing (una enfermedad rara caracterizada por exceso de glucocorticoide sistémico que se origina a partir de tumores supradenales o de pituitaria) o que reciben terapia con glucocorticoides desarrollan obesidad por grasa visceral reversible. Es de interés que el fenotipo de pacientes de síndrome de Cushing recuerde muy estrechamente al del síndrome metabólico de Reaven (también conocido como síndrome X o síndrome de resistencia a insulina) cuyos síntomas incluyen obesidad visceral, intolerancia a la glucosa, resistencia a insulina, hipertensión, diabetes de tipo 2 e hiperlipidemias (Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131). Sin embargo el papel de glucocorticoides en formas prevalentes de obesidad humana ha permanecido oculto debido a que las concentraciones en circulación de glucocorticoides no son elevadas en la mayor parte de los pacientes con síndrome metabólico. De hecho, se ha demostrado que la acción glucocorticoide en tejido diana en síndrome metabólico depende no sólo de niveles en circulación sino también en concentración intracelular, acción mejorada localmente de glucocorticoides en tejido adiposo y músculo esquelético. Se han acumulado evidencias de que la actividad del enzima de 11 (3HSD1, que regenera glucocorticoides activos a partir de formas inactivas y juega un papel central en la regulación de la concentración de glucocorticoide intracelular, es habitualmente elevada en depósitos de grasa en individuos obesos. Esto sugiere un papel para la reactivación de glucocorticoides locales en obesidad y síndrome metabólico.

Dada la capacidad de 11(3HSD1 para regenerar cortisol a partir de cortisona en circulación inerte, se ha prestado atención considerable a su papel en la amplificación de la función glucocorticoide. Se expresa 11(3HSD1 en muchos tejidos ricos en GR, incluyendo tejidos de importancia metabólica considerable tales como hígado, adiposo y músculo esquelético, y, por lo tanto, se ha postulado para ayudar en la potenciación específica del tejido de antagonismo mediado por glucocorticoides de la función de la insulina. Considerando a) la similaridad fenotípica entre exceso de glucocorticoide (síndrome de Cushing) y el síndrome metabólico con glucocorticoides en circulación normal en última instancia, así como también b) la capacidad de 11(3HSD1 para generar cortisol activo a partir de cortisona inactiva de una forma específica del tejido, se ha sugerido que la obesidad central y las complicaciones metabólicas asociadas en síndrome X resulta de la mayor actividad de 11 (3HSD1 dentro del tejido adiposo, dando lugar a la enfermedad de Cushing del epiplón (Bujalska y col. (1997) Lancet 349: 1210-1213). Incluso, la 11(3HSD1 ha demostrado estar subregulada en tejido adiposo de roedores y humanos obesos (Livingstone y col. (2000) Endocrinology 131 : 560-563; Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418- 1421; Lindsay y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake y col. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988).

Argumentos adicionales de esta noción provienen de estudios en modelos transgénicos de ratón. La sobreexpresión específica en tejido adiposo de 11(3HSD1 con el control del promotor aP2 en ratón produce un fenotipo remarcadamente reminiscente de síndrome metabólico humano (Masuzaki y col. (2001) Science 294: 2166- 2170; Masuzaki y col. (2003) J. Clinical Invest. 112: 83-90). Es importante que este fenotipo tenga lugar sin un aumento en la corticosterona en circulación, pero más bien se lleva a cabo con una producción local de corticosterona dentro de los depósitos de tejido adiposo. La mayor actividad de la 11(3HSD1 en estos ratones (de 2 a 3 veces) es muy similar a lo observado en la obesidad humana (Rask y col. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418-1421). Esto sugiere que la conversión mediada por 11 (3HSD1 local de glucocorticoide inerte en glucocorticoide activo puede presentar profundas influencias en toda la sensibilidad a insulina en el cuerpo.

En base a estos datos se predeciría que la pérdida de 11(3HSD1 conduciría a un aumento en la sensibilidad a insulina y tolerancia a la glucosa debido a una deficiencia específica del tejido en niveles de glucocorticoides activos. Esto es, de hecho, el caso que se muestra en los estudios con ratones con déficit de 11 (3HSD1 producido por recombinación homologa (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Nati. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton y col. (2004) Diabetes 53: 931-938). Estos ratones están completamente exentos de actividad de 11-ceto reductasa, confirmando que la 11(3HSD1 codifica la única actividad capaz de generar corticosterona activa a partir de 11-deshidrocorticosterona inerte. Ratones con déficit de 11(3HSD1 son resistentes a hiperglucemia inducida por dieta y estrés, muestran inducción atenuada de enzimas gluconeogénicos

hepáticos (PEPCK, G6P), muestran mayor sensibilidad a insulina dentro de tejido adiposo, y presentan un mejor perfil de lípidos (menos triglicéridos y mayor HDL cardio-protector). De acuerdo con lo anterior, estos animales muestran resistencia a obesidad inducida por la dieta alta en grasas. Considerados en su conjunto estos estudios en ratón transgénico confirman un papel para la reactivación local de glucocorticoides en el control de sensibilidad a insulina hepática y periférica, y sugieren que la inhibición de la actividad de 11 (3HSD1 puede demostrarse beneficiosa en el tratamiento de una serie de trastornos relacionados con glucocorticoides, incluyendo obesidad, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlipidemia.

Se han publicado datos que apoyan esta hipótesis. Recientemente se ha descrito que la 11 (3HSD1 juega un papel en la patogénesis de la obesidad central y en la aparición del síndrome metabólico en humanos. La mayor expresión del gen de 11 (3HSD1 se asocia con anormalidades metabólicas en mujeres obesas y esa mayor expresión de este gen se sospecha que contribuye a la mayor conversión local de cortisona en cortisol en tejido adiposo de individuos obesos (Engeli, y col., (2004) Obes. Res. 12: 9-17).

Una nueva clase de inhibidores de 11 (3HSD1, los arilsulfonamidotiazoles, demostraron mejorar la sensibilidad a la insulina hepática y reducen los niveles de glucosa en sangre en cepas hiperglucémicas de ratones (Barfycol. (2002) J. Med. Chem. 45: 3813-3815; Alberts y col. Endocrinology (2003) 144: 4755-4762). Adicionalmente se ha descrito recientemente que los inhibidores selectivos de 11(3HSD1 pueden mejorar la hiperglucemia grave en ratones obesos genéticamente diabéticos. Por tanto, la 11 (3HSD1 es una diana farmacéuticamente prometedora para el tratamiento del síndrome metabólico (Masuzaki, y col., (2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62).

A. Obesidad y síndrome metabólico

Como se describió anteriormente, múltiples líneas de evidencia sugieren que la inhibición de 11(3HSD1 puede ser efectiva en combatir la obesidad y/o aspectos del clústerde síndrome metabólico, incluyendo intolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hipertensión y/o hiperlipidemia. Los glucocorticoides son antagonistas conocidos de acción de la insulina, y reducciones en niveles de glucocorticoides locales por inhibición de la conversión de cortisona intracelular en cortisol deberían aumentar la sensibilidad a la insulina hepática y/o periférica y potencialmente reducir la adiposidad visceral. Como se describió anteriormente, los ratones noqueados con 11 (3HSD1 son resistentes a hiperglucemia, muestran inducción atenuada de enzimas gluconeogénicos hepáticos clave, muestran sensibilidad a Insulina remarcadamente elevada y tienen un mejor perfil de lípidos. Adicionalmente, estos animales muestran resistencia a obesidad Inducida por dieta de alto contenido graso (Kotelevstev y col. (1997) Proc. Nati. Acad. Sel. 94: 14924-14929; Morton y col. (2001) J. Blol. Chem. 276: 41293- 41300; Morton y col. (2004) Diabetes... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de Fórmula I:

O

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es F, Cl, Br, o I; y

R2 y R3 se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-e, y cicloalquilo C3-6.

2. Un compuesto de acuerdo con al reivindicación 1 de Fórmula II

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, donde R1 es F.

4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, donde R1 es Cl.

5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, donde R2 es alquilo C1-4.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, donde R2 y R3 son seleccionados independientemente de H, metilo y etilo.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable

del mismo, donde al menos uno de R2 y R3 es distinto de H.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal con terapia.

9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de obesidad; diabetes; intolerancia a la glucosa; resistencia a insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia; deterioro cognitivo; depresión; demencia; glaucoma; trastornos cardiovasculares; osteoporosis; inflamación; síndrome metabólico; exceso de andrógenos; o síndrome de ovario poliquístico (PCOS).

10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de diabetes tipo 2.

11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar obesidad; diabetes; intolerancia a la glucosa; resistencia a Insulina, hiperglucemia, hipertensión, hiperlipidemia; deterioro cognitivo; depresión; demencia; glaucoma; trastornos cardiovasculares; osteoporosis; inflamación; síndrome metabólico; exceso de andrógenos; o síndrome de ovario poliquístico (PCOS).

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar la diabetes tipo 2.


 

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