Docosahexaenoato de pantenilo y su utilización para el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Éster de ácido docosahexaenoico con pantenol, de la fórmula siguiente:

**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diastereoisómero del mismo, o una mezcla de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.

Docosahexaenoato de pantenilo y su utilización para el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

La presente invención se refiere a un monoéster de ácido docosahexaenoico (DHA) con pantenol que presenta unas propiedades particulares, particularmente como un fármaco en el tratamiento y la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

Los ácidos grasos poliinsaturados de la serie Omega-3, en particular el ácido docosahexaenoico, son conocidos por su utilización potencial en el tratamiento de ciertas enfermedades cardiovasculares y la modulación de los factores de riesgo correspondientes. En particular, son conocidos en el tratamiento de hlperllpldemla, hlpercolesterolemia e hipertensión. Los ensayos clínicos realizados con formulaciones que contienen una concentración elevada de áster etílico de DHA en pacientes que han sufrido un infarto de miocardio muestran su efectividad disminuyendo la mortalidad, en particular la muerte súbita. Estos resultados son atribuidos en parte a un efecto estabilizador sobre las membranas celulares de los cardiomiocitos ventriculares, que previene la aparición de la arritmia maligna en presencia de miocitos isquémicos entre pacientes que hayan sufrido un infarto o en modelos experimentales que reproducen dichas condiciones.

Además, es conocido según la solicitud de patente WO 24/47835 que los esteres etílicos de DHA pueden usarse para prevenir la fibrilación auricular.

El documento GB 117132 describe di- o triésteres de ácidos más cortos con pantotenol y sus utilizaciones farmacéuticas.

Además, el documento WO 27/147899 describe la preparación y la utilización de ciertos ásteres de DHA, en particular los efectos farmacéuticos de un áster de DHA particular, el docosahexaenoato piridin-3-ilmetilíco (áster de DHA de alcohol nicotinílico).

Sin embargo, los presentes inventores descubrieron que, de manera sorprendente, un monoéster particular de DHA con pantenol posee unas propiedades particularmente ventajosas en el contexto del tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

El pantenol es el análogo de alcohol de ácido pantoténico, más comúnmente conocido como vitamina B5. En el cuerpo, el pantenol es transformado en ácido pantoténico que se convierte a continuación en una gran parte del compuesto "coenzlma A," que es de Interés particular en el metabolismo celular. En realidad, interviene en el metabolismo de lípldos, carbohidratos y proteínas. El pantenol participa asimismo en la formación de acetilcolina y esferoides de la glándula adrenal. Interviene asimismo en la deslntoxlcaclón de cuerpos extraños y en la resistencia contra infecciones.

De manera sorprendente, los Inventores han descubierto que la administración en cerdos del docosahexaenoato de pantenilo de la fórmula siguiente:

OH

hace posible un aumento significativo en la duración del periodo refractario auricular (ver ejemplo 2 de la presente solicitud) en comparación con otros ásteres de DHA y en particular comparado con el diéster de pantenol y DHA.

La presente invención se refiere asimismo al éster de ácido docosahexaenoico con pantenol, o docosahexaenoato de pantenilo, de la siguiente fórmula:

OH

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o dlastereolsómero del mismo, o una mezcla de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.

En otras palabras, la presente invención se refiere a (2,4-dihidrox¡-3,3-d¡metilbutanam¡do)propil-docosa- 4,7,1,13,16,19-hexanoato o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diastereoisómero del mismo, o

una mezcla de los mismos, incluyendo una mezcla racémlca.

En la presente invención, el término "enantiómeros" se refiere a compuestos de Isómero óptico que presentan unas fórmulas moleculares idénticas pero que difieren en su configuración espacial y que son imágenes especulares de cada uno entre sí no superponibles. El término "diastereoisómeros" se refiere a isómeros ópticos que no son imágenes especulares el uno del otro. En el contexto de la presente invención, una "mezcla racémica" es una mezcla con proporciones iguales de enantiómeros levógiros y dextrógiros de una molécula quiral.

En la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a que es útil en la preparación de una composición farmacéutica que es en general, segura, no tóxica, ni biológicamente ni de otro modo no deseable y que es aceptable para un uso veterinario así como también para un uso en productos farmacéuticos humanos.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" de un compuesto se refiere a sales que son farmacéuticamente aceptables, tal como se define en la presente memoria, y que presentan la actividad farmacológicamente deseada del compuesto original. Dichas sales incluyen:

(1) sales de adición de ácido formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; o formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido bencensulfónico, ácido benzoico, ácido alcanforsulfónico, ácido cítrico, ácido etan-sulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietansulfonico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalensulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tartárico, ácido tartárico, ácido p-toluensulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoracético y similares; o

(2) sales formadas cuando un protón ácido presente en el compuesto original o bien es reemplazado por un ion metálico, por ejemplo un ion de metal alcalino, un ion de metal alcalino térreo o un ion de aluminio; o se coordina con una base orgánica o inorgánica. Las bases orgánicas aceptables incluyen dietanolamina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina y similares. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de aluminio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio e hidróxido de sodio.

Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas son las sales formadas a partir de ácido clorhídrico, ácido trifluoracético, ácido dibenzoil-L-tartárico y ácido fosfórico.

Debe comprenderse que todas las referencias a sales farmacéuticamente aceptables incluyen formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfas) tal como se define en la presente memoria, así como sales de adición de ácido.

En una forma de realización particular, el éster de la invención es el docosahexaenoato de pantenilo, o "éster de DHAde D-pantenol," de la siguiente fórmula A:

OH

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diastereoisómero del mismo, o una mezcla de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.

Un procedimiento para sintetizar este compuesto particular se propone en el Ejemplo 1 de la presente solicitud.

La presente invención se refiere también a un procedimiento para preparar el éster pantenol de la presente invención, mediante esterificación de ácido docohexanoico con pantenol, por ejemplo con D-pantenol, que comprende las siguientes etapas:

a) protección selectiva de dos grupos funcionales OH de pantenol, en particular D-pantenol, mediante un grupo O-protector, ventajosamente mediante trimetilclorosilano,

b) esterificación del grupo funcional no protegido OH mediante DHA en presencia de 1-[(1H-imidazol-1- il)carbonil]-1H-imidazol y N,N-dimetilpiridin-4-amina,

c) desprotección de los dos grupos funcionales protegidos OH.

La desprotección de la etapa c) es bien conocida por los expertos en la materia, y puede llevarse a cabo, por

ejemplo, en metanol y ácido p-toluensulfónico cuando el grupo O-protector es el trimetilclorosilano.

En el contexto de la presente Invención, el término "grupo O-protector" se refiere a cualquier sustituyente que protege el grupo hidroxilo contra reacciones Indeseables durante la preparación del monoéster, tal como los grupos O-protectores descritos en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, New York (1981)) and Harrlson et al. "Compendlum of Synthetlc Organic Methods", Vols. 1 a 8 (J. Wiley & Sons, 1971 a 1996).

La presente invención se refiere asimismo a una composición farmacéutica que comprende el éster de DHA con pantenol de la presente Invención, por ejemplo, el éster de DHA D-pantenol de fórmula A de la presente invención, y por lo menos un excipiente farmacéuticamente... [Seguir leyendo]

1. Éster de ácido docosahexaenoico con pantenol, de la fórmula siguiente:

OH

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero o diastereoisómero del mismo, o una mezcla de los mismos, incluyendo una mezcla racémica.

2. Éster según la reivindicación 1, de la fórmula A siguiente:

OH

3. Éster según la reivindicación 1 o 2, para la utilización del mismo como un fármaco.

4. Composición farmacéutica que comprende el éster según la reivindicación 1 o 2 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

5. Éster según la reivindicación 1 o 2 o composición según la reivindicación 4, para su utilización para prevenir y/o tratar enfermedades cardiovasculares seleccionadas de entre: arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia y/o fibrilación; para prevenir y/o tratar enfermedades representadas por defectos en la conducción eléctrica en las células del miocardio; para prevenir y/o tratar factores de riesgo múltiples para una enfermedad cardiovascular seleccionados de entre: hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipertensión, en particular hipertensión arterial refractaria, hiperlipidemia, dislipidemia, ventajosamente dislipidemia mixta; o para la prevención primaria o secundaria y/o el tratamiento de una enfermedad cardiovascular derivada de arritmia auricular y/o ventricular, taquicardia, fibrilación y/o defectos en la conducción eléctrica inducidos por infarto de miocardio, ventajosamente muerte súbita y tratamiento posinfarto.

6. Éster según la reivindicación 5, para la utilización del mismo para prevenir y/o tratar la fibrilación auricular.

7. Método para preparar el éster según la reivindicación 1 o 2, que comprende las etapas siguientes:

a) proteger selectivamente los dos grupos funcionales OH de pantenol o de D-pantenol mediante un grupo O- protector, ventajosamente mediante trimetilclorosilano,

b) esterificar el grupo funcional OH no protegido mediante DHA en presencia de 1-[(1H-imidazol-1-il)carbonil]- 1H-imidazol y N,N-dimetilpiridin-4-amina,

c) desproteger los dos grupos funcionales OH protegidos.