Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina.

Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de la fórmula I y la fórmula II:

**Fórmula**

en donde, en la fórmula I:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-C12-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-C14-alquilo C1-C6, arilo C6-C14, aril C6-C14-alquilo C1-C6, diaril C6-C14-alquilo C1-C6, aril C6-C14-alcoxi C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(2- amino-alquil C1-C6)amino]-carbonil]-alquil C1-C6]anilino]carbonil]alquil C1-C6]arilo C6-C14, y aril C6-C14-cicloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,

dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo,

aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-nornornilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo C1-C20, cicloalquil C7-C12-alquilo C1-C2O, bicicloalquil C7-C12- alquilo C1-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquilo C1-C20, aril C6-C14-alquilo C1-C20, alquenilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquenilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquenilo C2-C20, aril C6-C14-alquenilo C2-C20, alquinilo C2-C20, alquil C1-C20-alquinilo C2-C20, cicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquil C7-C12-alquinilo C2-C20, bicicloalquenil C7-C12-alquinilo C2-C20, aril C6-C14-alquinilo C2-C2O, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo,

aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO2-alquilo o -SO2-arilo, en donde el alquilo es alquilo C1-C20 y el arilo es arilo C6-C14, y cualquier combinación de los mismos; o R2 se selecciona del grupo que consiste en amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6,

aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, y aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante; , R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 - carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil C1-C3-aminocarbonilo, di(alquil C1-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3- alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, hidrazinilo, amino-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/038026.

Solicitante: The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services .

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Office of Technology Transfer National Institutes of Health 6011 Executive Boulevard Suite 325 MSC 7660 Bethesda, Maryland 20892-7660 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: JACOBSON, KENNETH A., MELMAN,ARTEM.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/52 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Purinas, p. ej. adenina.
  • A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
  • A61P29/00 A61P […] › Agentes analgésicos, antipiréticos o antiinflamatorios que no actúan sobre el sistema nervioso central, p. ej. agentes antirreumáticos; Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs).
  • A61P3/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00).
  • A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
  • C07D473/34 QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 473/00 Compuestos heterocíclicos que contienen sistemas cíclicos de purina. › unido en posición 6, p. ej. adenina.

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Fragmento de la descripción:

Derivados de purina como agonistas selectivos de los receptores A3 de adenosina Antecedentes de la invención

La adenosina extracelular actúa como un modulador local en cuatro subtipos de receptores de adenosina, concretamente, A-i, A2a, A2bY A3, que están implicados en numerosos procesos fisiológicos y patofisiológicos. Fredholm et al., Pharmacol. Rev. 21; 53: 527-52. Por ejemplo, la adenosina atenúa los efectos de la isquemia en el corazón y en el cerebro. Actuando a través del receptor de adenosina A2a, reprime la inflamación prolongada; Ohta et al., Nature 21; 414: 916- 92; y causa vasodilatación e inhibe la agregación de las plaquetas, aumentando de este modo la cantidad de oxígeno disponible para un órgano en estrés. Los agonistas de adenosina selectivos de los receptores de adenosina A3 son de interés como agentes cerebroprotectores, cardioprotectores, y agentes anticáncer, von Lubitz et al., Eur. J. Pharmacol., 1994, 263: 59-67; Liu et al., Cardiovasc Res., 1994, 28: 157-61; Strickler et al., J. Clin. Invest., 1996, 98: 1773-9; Fishman et al., Oncogene, 24, 23: 2465-71.

La utilidad potencial de los agentes selectivos de Ai y A2 en aplicaciones terapéuticas se ha visto limitada por los efectos secundarios que los acompañan, dada la naturaleza ubicua de los receptores Ai y A2. La distribución del receptor de adenosina A3, por contraste, es bastante limitada, encontrándose principalmente en el sistema nervioso central, cerebro, testículos, y sistema inmunitario, donde parece que está implicado en la modulación de la liberación desde las células cebadas de mediadores de la reacción de hipersensibilidad inmediata (Ramkumar et al., J. Biol. Chem., 268, 16887-1689 (1993)). La distribución limitada del receptor de adenosina A3 proporciona una base para predecir que los compuestos selectivos de A3 pueden ser más útiles que los compuestos selectivos de Ai y A2 como agentes terapéuticos potenciales.

Tchilibon, S., et al., J. Med. Chem. 25, 48, 1745-1758 describen ciertos nucleósidos de adenina disustituida con (N)- metanocarba-2,N6 como agonistas de los receptores de adenosina A3 muy potentes y selectivos. El documento WO 26/3155 A1 describe ciertos derivados de purina como agonistas de los receptores de adenosina A3 y A-i.

Por consiguiente, hay un gran interés por encontrar agonistas de los receptores de adenosina A3, como se demuestra por la actividad de obtención de patentes en esta área; véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos 5.773.423 y 5.688.774; y la solicitud de patente de Estados Unidos publicada N° 23/216412 A1. Por lo tanto, existe el deseo de agonistas de los receptores de adenosina A3, especialmente aquellos que son selectivos del receptor de adenosina A3 en comparación con los receptores de adenosina Ai y A2.

Breve sumario de la invención

La invención proporciona agonistas selectivos de A3, particularmente nucleósidos de N-metanocarba-adenina, por ejemplo, con sustituyeles seleccionados en las posiciones 2, N6, 2', 3', 4', y/o 5', composiciones farmacéuticas que comprenden dichos nucleósidos, y métodos de uso de los mismos, por ejemplo, en un método para activar selectivamente un receptor de adenosina A3 de un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un nucleósido de la invención. Los compuestos de la invención presentan selectividades similares como agonistas del receptor A3 frente al receptor Ai que son independientes de la especie.

Breve descripción de las diversas vistas de los dibujos

La Figura 1 representa un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 3 y 4 de acuerdo con una realización de la invención. Reactivos y condiciones: (a) 3-clorobencilamina; (b) MeNH2, EtOH; (c) Me3SiC=CH, PdCI2(PPh3)2, Cul, DMF, Et3N; (d) TFA, MeOH, H2; (e) n-Bu4NF, THF.

La Figura 2 representa un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 26, 1, y 11 de acuerdo con una realización de la invención. Reactivos y condiciones: (f) 3-yodobencilamina; (g) MeNH2, EtOH; (h) HCEC(CH2)3COOCH3, Cul, DMF, Et3N; (i) TFA, MeOH, H2; (j) H2NCH2CH2NH2; (k) Ac2.

La Figura 3 representa un esquema de reacción para la síntesis de los compuestos 37 a 41 de acuerdo con una realización de la invención.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en el concepto de que los análogos de adenosina que tienen un anillo constrlctor y que tienen opcionalmente sustituyeles lipófilos grandes en las posiciones C-2 y/o N6 deberían presentar una alta selectividad como agonistas del receptor de adenosina A3 frente a los receptores de adenosina Ai y A2a tanto para los receptores de adenosina humanos como de ratón y/o de rata.

Por consiguiente, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I):

NHR1

**(Ver fórmula)**

(I)

en la que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil Cí-Cs-alquilo C1-C6, dicicloalquil Cí-Cs-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-Ci2-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-Ci4-alquilo C1-C6, arilo Ce-Cu, aril C6-Ci4.alquilo C1-C6, diaril C6-Ci4-alquilo C1-C6, aril C6-Ci4-alcoxi C1-C6, heterociclil-alquilo C1-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(2- amino-alquil Ci-C6)amino]-carbonil]-alquil Ci-C6]anilino]carbonil]alquil Ci-C6]arilo Ce-Ci4, y aril C6-Ci4-cicloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C14, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos;

R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo C1-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquilo C1-C2, bicicloalquil C7-C12- alquilo C1-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquilo C1-C2, aril C6-Ci4-alquilo C1-C2, alquenilo C2-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquenilo C2-C2, bicicloalquil C7-Ci2-alquenilo C2-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquenilo C2-C2, aril C6-Ci4-alquenilo C2-C2, alquinilo C2-C2, alquil Ci-C2o-alquinilo C2-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2, bicicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquinilo C2-C2, aril C6-Ci4-alquinilo C2-C2, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, azufre, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, y cualquier combinación de los mismos; o R2 se selecciona del grupo que consiste en amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6, aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta, y aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil Ci-C3-aminocarbonilo, di(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3- alquilo C1-C3, hidrazinilo, amino-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo C1-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2- C3; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con la condición de que cuando R2 es yodo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilaminocarbonilo, R1 no es 3-clorobencilo.

El término "arilo" se refiere a restos aromáticos tales como fenilo, naftilo, antracenilo, y bifenilo. El término "heterociclilo" se refiere a anillos de 3-7 miembros que pueden ser saturados o insaturados, que comprenden carbono y uno o más heteroátomos tales como O, N, y S, y opcionalmente hidrógeno; opcionalmente en combinación con uno o más anillos aromáticos. Los ejemplos de grupos heterociclilo incluyen piridilo, piperidinilo, piperazinilo, pirazinilo, pirrolilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, pirrolidinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo,... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada de la fórmula I y la fórmula II:

NHR1

**(Ver fórmula)**

en donde, en la fórmula I:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-Ci2-alquilo C1-C6, tricicloalquil C7-Ci4-alquilo Ci-C6, arilo C6-C14, aril C6-Ci4-alquilo Ci-C6, diaril C6-Ci4-alquilo Ci-C6, aril C6-Ci4-alcoxi Ci-C8, heterociclil-alquilo C1-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(2- amino-alquil Ci-C6)amino]-carbonil]-alquil Ci-C6]anilino]carbonil]alquil Ci-C6]arilo Ce-Ci4, y aril C6-Ci4-cicloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi Ci-C6, ariloxi (VC-u, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-nornornilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo C1-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquilo C1-C2, bicicloalquil C7-C12- alquilo C1-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquilo C1-C2, aril C6-Ci4-alquilo C1-C2, alquenilo C2-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquenilo C2-C2, bicicloalquil C7-Ci2-alquenilo C2-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquenilo C2-C2, aril C6-Ci4-alquenilo C2-C2o, alquinilo C2-C2o, alquil Ci-C2o-alquinilo C2-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2o, bicicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2o, bicicloalquenil C7-Ci2-alquinilo C2-C2o, aril C6-Ci4-alquinilo C2-C2o, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -S2-alquilo o -S2-arilo, en donde el alquilo es alquilo Ci-C2o y el arilo es arilo C6-C14, y cualquier combinación de los mismos; o R2 se selecciona del grupo que consiste en amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6,

aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, y aminoalquilcarbonilaminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante; ,

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 - carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil Ci-C3-aminocarbonilo, di(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, alquiltio Ci-C3- alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, hidrazinilo, amino-alquilo Ci-C3, hidroxi-alquilo Ci-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

con la condición de que cuando R2 es yodo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilaminocarbonilo, R1 no es 3-clorobencilo, y

en la fórmula II,

R6 es arll C6-Ci4-alquilo C1-C6 en donde el arilo C6-Ci4 está sustituido con un grupo representado por CSC-(CH2)n-COR11 en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en OH, OR12, NR13R14, en donde R12 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil 5 C7-Ci2-alquilo Ci-C6, tricicloalquil C7-Ci4-alquilo Ci-C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4-alquilo Ci-C6, y diaril C6-Ci4-alquilo Ci-C6. R13 y R14 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y (CH2)nR15 en donde R1S es NR16R17, en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci-C6, y COR18 en donde R18 es hidrógeno o alquilo Ci-C6; en donde n es un número entero de 1 a 1;

R7 se selecciona del grupo que consiste en bromo, cloro, yodo, alquilo Ci-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquilo C1-C2, bicicloalquil 1 C7-Ci2-alquilo Ci-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquilo C1-C2, arll C6-Ci4-alquilo C-i-C^, alquenilo C2-C2o, cicloalquil C7-C-|2- alquenilo C2-C2, bicicloalquil C7-Ci2-alquenllo C2-C2o, bicicloalquenil C7-Ci2-alquenilo C2-C2, aril C6-Ci4-alquenllo C2-C2o, alquinilo C2-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2, bicicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquln¡lo C2- C2o, y aril C6-Ci4-alquinilo C2-C2o, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R7 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamlno, carboxl, 15 alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonllo, dlalqullamlnocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialqullsllllo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -S2-alqullo o -S2-arilo, en donde el alquilo es alquilo Ci-C2 y el arilo es arilo Ce-C-M, y cualquier combinación de los mismos;

R8 y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil C1-C6 - carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquil Ci-C3-aminocarbonilo, di(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, alquiltio C1-C3-

alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, hidrazinilo, aminoalquilo C1-C3, hidroxialquilo Ci-C3, cicloalquilamino C3-C6, hidroxilamino, y alquenilo C2-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la fórmula I, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, hidroxilo, cicloalquilo C3-C8, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C6, dicicloalquil C3-C8-alquilo C1-C6, bicicloalquil C7-Ci2.alqu¡lo Ci-C6, tricicloalquil C7-Ci4-alquilo Ci-C6, arilo C6-Ci4, aril C6-Ci4.alquilo C1-C6, diaril C6-Ci4-alquilo C1-C6, aril C6-Ci4-alcox¡ Ci-C6, heterociclil-alquilo Ci-C6, heterociclilo, 4-[[[4-[[[(2- amino alquil Ci-Ce)amino]-carbonil]-alquil Ci-C6]anilino]carbonil]alquil Ci-C6]arilo C6-Ci4, y aril C6-Ci4-c¡cloalquilo C3-C8, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del 3 grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,

dialquilaminocarbonilo, alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-Ci4, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, carboxi-alquilo C1-C6, carboxi-alquenilo C2-C6, carboxi-alquinilo C2-C6, aminocarbonil-alquilo Ci-C6, aminocarbonil-alquenilo C2-C6, aminocarbonil-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; y la porción alquilo o cicloalquilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados 35 del grupo que consiste en halo, amino, alquilo, alcoxi, ariloxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo,

aminocarbonilalcoxi, y arilalcoxi, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-norbornilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquilo Ci-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquilo Ci-C2, bicicloalquil C7-Ci2- alquilo Ci-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquilo CrC2o, aril C6-Ci4.alquilo Ci-C2o, alquenilo C2-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquenilo C2-C2o, bicicloalquil C7-Ci2-alquenilo C2-C2o, bicicloalquenil C7-Ci2-alquen¡lo C2-C2o, aril C6-Ci4-alquenilo C2-C2o, alquinilo 4 C2-C2o, cicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2, bicicloalquil C7-Ci2-alquinilo C2-C2o, bicicloalquenil C7-Ci2-alquinilo C2-C2o, y aril

C6-Ci4-alquinilo C2-C2, y la porción alquilo, cicloalquilo, o arilo de R2 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialquilsililo, -SH, -S-alquilo, -S-arilo, -SO-alquilo, -SO-arilo, -S2-alquilo o -S2-arilo, en donde el alquilo es alquilo Ci-C2 y el arilo es arilo 45 C6-C 14, y cualquier combinación de los mismos;

R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, ureido, alquil Ci-C6 - carbonilamino, hidroxi-alquilo C1-C6, e hidrazinilo; y

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil Ci-C3-aminocarbon¡lo, di(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, alquiltio Ci-C3- alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C3, hidrazinilo, amino-alquilo C1-C3, hidroxi-alquilo Ci-C3, cicloalquilamino C3-C6, 5 hidroxilamino, y alquenilo C2-C3;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3- C8, aril C6-Ci4.alquilo Ci-C6, diaril C6-Ci4 alquilo Ci-C6, aril C6-Ci4 cicloalquilo 3-C8, y heterociclil-alquilo Ci-C6, en donde la porción arilo o heterociclilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que

consiste en halo, amino, alquilo Ci-C6, alcoxi Ci-C6, ariloxi C6-Ci4, hidroxi-alquilo Ci-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxialquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos; o R1 es 7-norbornilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. El compuesto de la reivindicación 2 o reivindicación 3, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en metilo, ciclopentilo, bencilo, difenil-etilo, fenil-ciclopropilo, difenil-ciclopropilo, y 2,2,-difeniletilo, en donde la porción fenilo de R1 está opcionalmente sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenoxi, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos, o R1 es 7- norbornilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R1 es bencilo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, amino, hidroxilo, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, fenoxi, hidroxi-alquilo C1-C6, hidroxi-alquenilo C2-C6, hidroxi-alquinilo C2-C6, y cualquier combinación de los mismos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, en donde R1 es metilo, ciclopentilo, o 7-norbornilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 5, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en 3- clorobencilo, 3-bromobencilo, 3-yodobencilo, 3-(3-hidroxipropinil)bencilo, y 2,5-dimetoxibencilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

8. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R1 es trans-2-fenil-1-ciclopropilo, o 2,2-difeniletilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 8, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en yodo, alquinilo C1-C2, cicloalquil C7-Ci2-alquinilo C1-C2, bicicloalquil C7-Ci2-alquinilo C1-C2, bicicloalquenil C7-Ci2-alquinilo C1-C2, y aril C6-Ci4-alqu¡n¡lo C1-C2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

1. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde R2 es alquinilo C1-C2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, en donde la porción alquilo, cicloalquilo o arilo de R2 está sustituida con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, mercapto, carboxi, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, aminoalquilaminocarbonilo, trialqullsllllo, y cualquier combinación de los mismos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, en donde R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, y ureido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

13. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 12, en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en alquil Ci-C3-am¡nocarbonilo, di(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, alquiltio Ci-C3-alquilo C1-C3, haloalquilo 1-C3, aminoalquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, y cicloalquilamino C3-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 13, en donde R5 es alquil Ci-C3-amlnocarbonilo o di(alquil Ci-C3)aminocarbon¡lo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

15. El compuesto de la reivindicación 2, en donde R1 es 3-clorobencilo, 3-yodobencilo, o ciclopentilo, R2 es etlnllo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; R1 es 3-clorobencilo, R2 es 2-(trimetilsilil)etinilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R® es metilamino-carbonilo; R1 es 3-clorobencilo, R2 es 1-pentlnilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; R1 es 3- clorobencilo, R2 es 5-metox¡carbonil-1-pentinilo, R3y R4son hidroxilo; R1 es 3-clorobencilo, R2 es 5-carbox¡-1-pentinilo, R3y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; o R1 es 3-clorobencilo, R2 es 5-(2-aminoetil)aminocarbonll-1-pentinilo, R3 y R4 son hidroxilo, y R5 es metilamino-carbonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. El compuesto que tiene la fórmula I de la reivindicación 1, en donde R2 se selecciona del grupo que consiste en carboxialquilalquinilo, alcoxicarbonilalquilalquinilo, aminoalquilaminocarbonilalquil-alquinilo, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6, aminoalqullcarbonilaminoalquilaminocarbonllo, aminoalquilaminocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, amino (alquilamino)n alquilaminocarbonilo en donde n es 1 a 6 cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante, aminoalqullcarbonilaminoalqullamlnocarbonilo cuyo extremo amino está unido a una etiqueta o colorante. 17

17. El compuesto que tiene la fórmula I de la reivindicación 1 o de la reivindicación 16, en donde R1 es 3-clorobencilo, R2 se selecciona del grupo que consiste en CeC(CH2)2COOH, CeC(CH2)4COOH, CeC(CH2)2COOCH3, CeC(CH2)4COOCH3, C=C(CH2)2CONH(CH2)2NH2, C=C(CH2)4CONH(CH2)2NH2, C=C(CH2)2CONH(CH2)3NH2, CEC(CH2)2CONH(CH2)4NH2, C=C(CH2)2CO[NH(CH2)2]2NH2, C=C(CH2)2CONH(CH2)2NH-biotina, y C=C(CH2)2CONH(CH2)2NH-CO(CH2)5NH-biotina, y CEC(CH2)2CONH(CH2)2NH-CO-(CH2)5Cy5 en donde Cy5 es un colorante de clanlna,

R3 y R4 son hidroxilo, y

R5 es metilamino-carbonilo,

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

18. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la fórmula II en donde R6es bencilo sustituido con CEC-(CH2)n-COR11 en donde R11 se selecciona del grupo que consiste en OH, OR , y NR13R14, y en donde n es un número entero de 1 a 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

19. El compuesto de la reivindicación 18, en donde R7se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, alquinilo C1-C2, cicloalquil C7-C12 -alquinilo C1-C2, bicicloalquil C7-C12 -alquinilo C1-C2, bicicloalquenil C7-C12 -alquinilo C1-C2, y aril C6-Ci4-alquinilo C1-C2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. El compuesto de la reivindicación 18 o de la reivindicación 19, en donde R7se selecciona del grupo que consiste en cloro, bromo, y yodo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 2, en donde R8y R9 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidroxilo, amino, tiol, y ureido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

22. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 21, en donde R1se selecciona del grupo que consiste en alquil Ci-C3-aminocarbonilo, di(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, alquiltio Ci-C3-alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, amino-alquilo C1-C3, hidroxialquilo C1-C3, y cicloalquilamino C3-C6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

23. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 22, en donde R1es alquil Ci-C3-aminocarbonilo o di(alquil Ci-C3)aminocarbonilo, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

24. El compuesto de la reivindicación 18, en donde Rees 3-(5-carboxi-1-pentinil)bencilo, R7 es cloro, R8y R9 son hidroxilo, y R1 es metilaminocarbonilo; R6 es 3-(5-(2-aminoetil)aminocarbonil-1-pentinil)bencilo, R7 es cloro, R8y R9 son hidroxilo, y R1 es metilaminocarbonilo; o R6 es 3-(5-(2-acetamidoetil)aminocarbonil-1-pentinil)bencilo, R7 es cloro, R8 y R9 son hidroxilo, y R1es metilaminocarbonilo; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

25. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o de la reivindicación 27, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

26. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, para uso en el tratamiento de la hipertensión sanguínea, hiperactividad locomotora, hipoxia aguda, depresión, o infertilidad.

27. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 14 o de la reivindicación 23, en donde el alquil Ci-C3-aminocarbonilo es metilaminocarbonilo.

28. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o de la reivindicación 27, para uso en la cardioprotección de un paciente que lo necesite.

29. El uso de la reivindicación 28, en donde la cardioprotección comprende prevenir o reducir el daño isquémico al corazón.

3. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 24, o de la reivindicación 27, para uso en el tratamiento de una enfermedad, estado, o condición seleccionada del grupo que consiste en inflamación vascular, artritis, alergias, asma, cicatrización de heridas, ictus, insuficiencia cardíaca, lesión aguda de la médula espinal, lesión o traumatismo agudo de la cabeza, ataques, hipoxia neonatal, parálisis cerebral, hipoxia crónica debida a malformaciones arteriovenosas y enfermedad oclusiva de la arteria cerebral, lesión por isquemia y reperfusión en el músculo esquelético, trastornos neurológicos severos relacionados con la excitotoxicidad, enfermedad de Parklnson, corea de Huntington, y enfermedades del sistema nervioso central, cardiopatía, y enfermedad renal.


 

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