Derivados de pirrolidinona carboxamida como moduladores de quemerina-R (ChemR23).

Un compuesto que tiene la fórmula:

o un estereoisómero, rotámero o una variante enriquecida isotópicamente del mismo,

en la que

R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-3, cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, ariloxialquilo C1-4, aril-alcoxi C1-2-alquilo C1-4, -NRaRb, y RaRbN-alquilo C1-4 donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-8, cicloheteroalquilo C3-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, mono- o di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-8, o Ra y Rb se combinan con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene opcionalmente un O o N adicional como un miembro del anillo y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4;

R2 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8;

u opcionalmente, R1 y R2 se combinan para formar un anillo de cuatro a seis miembros condensado al anillo pirrolidinona y que tiene al menos un heteroátomo de vértice de anillo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N;

R3 y R3a son cada uno miembros seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloheteroalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-3 y cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3;

R4 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquilo C1-6 y mono- o di-(alquil C1-4)amino;

R5 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en CF3, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-5, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3 y mono- o di-(alquil C1-4)amino;

R6 y R6a son cada uno miembros seleccionados el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-5, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3 y mono- o di-(alquil C1-4)amino;

en los que cualquiera de las porciones de anillo de R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R6 y R6a, incluyendo los anillos condensados, están opcionalmente sustituidas con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, bencilo, oxo y alcoxicarbonilo C1-6, y cualquiera de las porciones cicloalquilo y cicloheteroalquilo tienen opcionalmente un doble enlace entre vértices del anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Derivados de pirrolidinona carboxamida como moduladores de quemerina-R (ChemR23)

Antecedentes de la invención La presente invención se dirige a nuevos compuestos y composiciones farmacéuticas que inhiben la unión del péptido quimioatrayente quemerina al receptor acoplado a proteína G (GPCR) ChemR23. Estos compuestos son útiles para prevenir enfermedades inflamatorias, incluyendo, pero sin limitación, psoriasis, dermatomiositis, lupus sistémico eritematoso (LSE) , artritis, esclerosis múltiple y afecciones de síndrome metabólico incluyendo, pero sin limitación, obesidad, resistencia a la insulina, enfermedad cardiovascular, y transporte y metabolismo del colesterol.

Las células dendríticas plasmacitoides (pDC) representan un subconjunto pequeño (<0, 5 %) pero versátil de leucocitos circulantes que funcionan en la interfaz entre la inmunidad adaptativa e innata. Las pDC están presentes en diversos sitios de tejidos, generalmente asociadas con la inflamación general así como con infiltrados de linfocitos, y se han comunicado en amígdalas reactivas, mucosa nasal inflamada, timo, lesiones cutáneas (herpes zoster, ampollas cutáneas, psoriasis vulgaris, lupus eritematoso, dermatitis de contacto, pero no en dermatitis atópica o melanoma) , fluido de lavado peritoneal, y tumores epiteliales ováricos.

ChemR23, también llamada CMKLR1, QuemerinaR, y Dez es un receptor acoplado a proteína G relacionado con GPR-1 (38 % de identidad de aminoácidos general) , con receptor C3a (38 %) , con receptor de anafilotoxina C5a (36 %) y con receptores de formil Met-Leu-Phe (35 %) . ChemR23 está relacionado de una manera más distante con la familia de receptores de quimiocinas (Methner A, Hermey G, Schinke B, Hermans-Borgmeyer I. (1997) Biochem Biophys Res Commun 233:336-42; Samson M, Edinger A L, Stordeur P, Rucker J, Verhasselt V, Sharron M, Govaerts C, Mollereau C, Vassart G, Doms R W, Parmentier M. (1998) Eur J. Immunol 28:1689-700) . Se descubrió que los transcritos de ChemR23 son abundantes en células dendríticas y macrófagos derivados de monocitos, DC plasmacitoides (pDC) , y linfocitos citolíticos naturales (NK) . También puede detectarse una baja expresión mediante PCR de transcripción inversa en linfocitos T CD4+. El gen que codifica ChemR23 se mapea en la región q21.2-21.3 del cromosoma 12 humano, fuera del grupo de genes identificados para receptores quimioatrayentes. Es un receptor quimioatrayente putativo y puede jugar un papel crucial en el reclutamiento y/o tráfico de poblaciones de leucocitos. ChemR23, debido a su expresión específica en poblaciones de células dendríticas inmaduras, así como en macrófagos, es un receptor candidato atractivo implicado en la iniciación y regulación temprana de las respuestas inmunes.

El ligando para ChemR23, quemerina, se identificó como un ADNc que está regulado positivamente mediante el tratamiento de cultivos de piel en suspensión con el retinoide sintético anti-psoriático selectivo para receptor de ácido retinoico (RAR) beta/gamma, tazaroteno [AGN 190168/ 6-[2- (4, 4-dimetiltiocroman-6-il) -etinil]nicotinato] de etilo (Nagpal S, Patel S, Jacobe H, DiSepio D, Ghosn C, Malhotra M, Teng M, Duvic M, Chandraratna R A. (1997) J. Invest Dermatol 109: 91-5) . La quemerina se produce primeramente como una preproquemerina que sufre procesamiento proteolítico para revelar propiedades agonistas como ChemR23. El gen para preproquemerina se localiza en la posición 17p13.3. El ADNc de preproquemerina tiene 830 pb de longitud y codifica un producto proteico putativo de 163 aminoácidos.

Kadin S, (1976) J. Med. Chem. (19 (1) : 172-3 divulga la síntesis y propiedades antiinflamatorias de 4, 5-dioxopirrolidin-3-carboxanilidas N-sustituidas.

Breve sumario de la invención y los estereoisómeros, rotámeros y variantes enriquecidas isotópicamente de los mismos, en la que los sustituyentes R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R6 y R6a tienen los significados que se proporcionan más adelante.

En aspectos relacionados, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprende uno o más de los compuestos de Fórmula I, opcionalmente mezclados con otro agente terapéutico, así como los compuestos para su uso en un método para tratar enfermedades o afecciones moduladas por ChemR23.

Breve descripción de los dibujos La Figura 1 proporciona estructuras y actividad para compuestos de la presente invención, preparados tal como se describe en los Ejemplos o de acuerdo con los esquemas más generales más adelante. La actividad se proporciona del modo siguiente: CI50 30 nM, +++; 30 nM < CI50 300 nM, ++; y 300 nM < CI50 6000 nM, +.

Descripción detallada de la invención I. Abreviaturas y definiciones El término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique otra cosa, un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, que tiene el número de átomos de carbono designado (es decir, C1-8 significa de uno a ocho carbonos) . Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo y similares. El término "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De forma análoga, el término "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de tales grupos insaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2- (butadienilo) , 2, 4-pentadienilo, 3- (1, 4-pentadienilo) , etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo" se refiere a anillos hidrocarburo que tienen el número indicado de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo C3-6) y que están totalmente saturados o que tienen no más de un doble enlace entre vértices del anillo. "Cicloalquilo" también pretende hacer referencia a anillos hidrocarburo bicíclicos y policíclicos, tales como, por ejemplo, biciclo[2, 2, 1]heptano, biciclo[2, 2, 2]octano, etc. El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados entre N, O, y S, en el que los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y uno o más de los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. El heterocicloalquilo puede ser un sistema de anillos monocíclico, uno bicíclico o uno policíclico. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valerolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, 1, 4-dioxano, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-S-óxido, tiomorfolina-S, S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirona, tetrahidrofurano, tetrhidrotiofeno, quinuclidina y similares. Un grupo heterocicloalquilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un carbono o un heteroátomo del anillo.

El término "alquileno", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa un radical divalente obtenido a partir de un alcano, como se ilustra mediante -CH2CH2CH2CH2-. Típicamente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, prefiriéndose aquellos grupos que tienen 10 átomos de carbono o menos en la presente invención. Un "alquilo inferior" o "alquileno inferior" es un grupo alquilo o alquileno de cadena más corta, que tiene generalmente cuatro átomos de carbono o menos. De forma análoga, "alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente.

Como se usa en la presente memoria, una línea ondulada, " ", que se interseca con un enlace simple, doble o triple, en cualquier estructura química representada en el presente documento, representa el punto de unión del enlace simple, doble o triple al resto de la molécula.

Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a aquellos grupos alquilo unidos al resto de la molécula mediante un átomo de oxígeno, un grupo amino o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser iguales o diferentes, y también pueden combinarse para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al que cada una está unida. Por consiguiente, se pretende que un grupo representado como dialquilamino o -NRaRb incluya piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.

La expresión "di- (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4" se refiere a un grupo amino que porta dos grupos alquilo C1-4 que pueden ser iguales o diferentes (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo y terc-butilo)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

o un estereoisómero, rotámero o una variante enriquecida isotópicamente del mismo, en la que

R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alcoxi C1-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-3, cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, ariloxialquilo C1-4, aril-alcoxi C1-2-alquilo C1-4, -NRaRb, y RaRbN-alquilo C1-4 donde cada uno de Ra y Rb se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, haloalquilo C1-8, cicloheteroalquilo C3-8, alcoxi C1-8-alquilo C1-8, mono- o di- (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4 e hidroxialquilo C1-8, o Ra y Rb se combinan con el nitrógeno al que cada uno está unido para formar un anillo de 4 a 7 miembros que tiene opcionalmente un O o N adicional como un miembro del anillo y está opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en hidroxi, halógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo C1-4; R2 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8; u opcionalmente, R1 y R2 se combinan para formar un anillo de cuatro a seis miembros condensado al anillo pirrolidinona y que tiene al menos un heteroátomo de vértice de anillo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N; R3 y R3a son cada uno miembros seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-6, cicloheteroalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-3 y cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3; R4 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, haloalquilo C1-6 y mono- o di- (alquil C1-4) amino; R5 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en CF3, halógeno, ciano, alquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-5, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3 y mono- o di- (alquil C1-4) amino; R6 y R6a son cada uno miembros seleccionados el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, hidroxialquilo C1-4, alcoxi C1-5, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3 y mono- o di- (alquil C1-4) amino; en los que cualquiera de las porciones de anillo de R1, R2, R3, R3a, R4, R5, R6 y R6a, incluyendo los anillos condensados, están opcionalmente sustituidas con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4, bencilo, oxo y alcoxicarbonilo C1-6, y cualquiera de las porciones cicloalquilo y cicloheteroalquilo tienen opcionalmente un doble enlace entre vértices del anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

o un estereoisómero, rotámero o una variante enriquecida isotópicamente del mismo, en la que R3, R4 y R5 tienen los mismos significados proporcionados en la reivindicación 1; R1 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en hidroxilo, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, alcoxi C1-8,

alcoxi C1-8-alquilo C1-8, haloalquilo C1-8, hidroxialquilo C1-8, cicloalquilo C3-8, cicloheteroalquilo C3-8, cicloalquil C3-8-alquilo C1-3, cicloheteroalquil C3-8-alquilo C1-3, heteroarilo, heteroaril-alquilo C1-4, ariloxi- alquilo C1-4, aril-alcoxi C1-2-alquilo C1-4, -NRaRb y RaRb-alquilo C1-4; R2 es un miembro seleccionado entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-8, alquenilo C2-8; u opcionalmente, R1 y R2 se combinan para formar un anillo de cuatro a seis miembros condensado al anillo pirrolidinona y que tiene al menos un heteroátomo de vértice de anillo seleccionado entre el grupo que consiste en O, S y N; R6 es CF3; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que:

(a) R3 es metilo;

(b) R3 es metilo y R4 es H o alquilo C1-4; 20 (c) R2 es H o alquilo C1-8, R3 es metilo, y R4 es H o alquilo C1-4;

(d) R5 es CF3; o

(e) R3 es metilo y R5 es CF3,

5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el que:

(a) R1 se selecciona entre el grupo que consiste en -NRaRb y RaRbN-alquilo C1-4;

(b) R3 y R4 son cada uno metilo, y opcionalmente en el que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en CF3, CN 30 y ciclopropilo;

(c) R1 es mono- o di- (alquil C1-4) amino-alquilo C1-4, y R3 es metilo, y opcionalmente en el que R1 es di (alquil C1-4) aminometilo; o

(d) R2 y R3 son cada uno metilo.

6. Un compuesto de la reivindicación 5 y como se ha definido en el apartado (a) , en el que R1 es RaRbN-alquilo C1-4.

7. Un compuesto de la reivindicación 5 y como se ha definido en el apartado (a) , en el que R1 es -NRaRb.

9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el que R2 es H, y cada uno de R3 y R4 es metilo, y opcionalmente en el que R5 es CF3.

10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los compuestos que se muestran en la Figura 1.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un estereoisómero, rotámero, variante isotópicamente enriquecida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un estereoisómero, rotámero, variante isotópicamente enriquecida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un método para tratar una enfermedad o trastorno en un mamífero.

14. Un compuesto o un estereoisómero, rotámero, variante isotópicamente enriquecida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que dicho mamífero es un ser humano, y opcionalmente en el que dicha enfermedad o trastorno es:

(a) una afección inflamatoria; o (b) se selecciona del grupo que consiste en trastornos celulares, neurológicos, de la piel o metabólicos. 25

15. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o un estereoisómero, rotámero, variante isotópicamente enriquecida o sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección inflamatoria o un trastorno celular neurológico, de la piel o metabólico en un mamífero.