Derivados de oxazolidinona novedosos con amidoxima cíclica o amidrazona cíclica y composiciones farmacéuticas de los mismos.

Un derivado de oxazolidinona novedoso representado por la Fórmula química 1,

un éster hidrolizable in vivo del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable:**Fórmula**

En la Fórmula química 1,

R, representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6);

Y representa -O- o -N(R2)-;

R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6), -(CH2)m OC(≥O)R11, -(CH2)mC(≥O)R12, - (CH2)mC(≥S)R12, o -SO2R13, en el que el alquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de un grupo que consiste en alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), halógeno, haloalquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)-alquinilo (C2-C6), hidroxilo, cicloalquilo (C3-C 6) y ciano;

R11 a R13 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6 ), amino, cicloalquilo (C3- C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), o alquil (C1-C6)carbonilo, en los que el alquilo, alcoxi o amino de R11 a R13 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C6), alquil (C1-C6)carboniloxi e hidroxialquilo (C1-C6);

m representa un número entero de 0 a 2;

X1 y X2 representan, de forma independiente, hidrógeno o flúor;

P representa -O-, -NH-, o un heterociclo aromático de cinco miembros con la estructura siguiente;**Fórmula**

Q representa hidrógeno, -C(≥O)R3, -C(≥S)R4, ≥C(≥O)NR5R6, -C(≥S)NR5R6, o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura seleccionada de las siguientes:**Fórmula**

R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6 ), cicloalquilo (C3-C6), alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6);

R5 y R6 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C6 ) o alquenilo (C2-C6); R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6); y

el alquilo de R3 a R7 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente(s) seleccionados de un grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, alquil (C1-C6)carboniloxi y amino.

Derivados de oxazolidinona novedosos con amidoxima cíclica o amidrazona cíclica y composiciones farmacéuticas de los mismos Campo técnico La presente invención se refiere a derivados de oxazolidinona novedosos representados por la Fórmula química 1, en particular, a derivados de oxazolidinona novedosos que tienen un grupo amidoxima cíclico o un grupo amidrazona cíclico.

[Fórmula química 1]

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas antibióticas que incluyen derivados de oxazolidinona novedosos representados por la Fórmula química 1, ésteres de los mismos hidrolizables in vivo, hidratos de los mismos, solvatos de los mismos, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como ingrediente activo.

Técnica anterior

Desde el descubrimiento de la penicilina, se han desarrollado numerosos antibióticos por las empresas farmacéuticas de todo el mundo, incluyendo antibióticos β-lactámicos contra infecciones bacterianas, sulfonamidas, tetraciclinas, aminoglucósidos, macrólidos, quinolonas, glucopéptidos y similares. Y además, a causa del mal uso o abuso de los antibióticos, aparecen continuamente nuevas bacterias resistentes a antibióticos o bacterias multirresistentes. A causa de esto, aumenta la preocupación en todo el mundo. La comunidad microbiológica internacional está preocupada porque, con la evolución de la resistencia a los antibióticos, en un futuro próximo podrían propagarse nuevas bacterias resistentes que no se vean afectadas por ninguno de los antibióticos usados en la actualidad.

En general, los patógenos bacterianos pueden clasificarse en bacterias Gram-positivas o Gram-negativas. En particular, las bacterias Gram-positivas, por ejemplo, Staphylococcus. Enterococcus, Streptococcus y bacterias ácidorresistentes, son muy importantes. Esto se debe a que, una vez presentes en un ambiente hospitalario, estas son muy difíciles de erradicar y tienden a desarrollarse en bacterias resistentes que pueden tratarse. Tales bacterias resistentes incluyen Staphylococcus resistentes a la meticilina (MRSA) , Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a la meticilina (MRCNS) , Streptococcus pneumoniae resistentes a la penicilina, Enterococcus faecium multirresistentes o similares.

Para el tratamiento clínico eficaz de las bacterias Gram-positivas, se usa con frecuencia vancomicina, un antibiótico glucopeptídico. Sin embargo, la vancomicina se relaciona con una serie de toxicidades y, desde la aparición de los Enterococcus resistentes a la vancomicina (VRE) en los años noventa, están apareciendo bacterias resistentes a vancomicina y otros antibióticos basados en glucopéptidos.

Y, para antibióticos tales como las β-lactamas, quinolonas y macrólidos usados para tratar infecciones del tracto respiratorio superior causadas por bacterias Gram-negativas específicas, incluyendo Haemophilus influenzae (H. influenzae) y Moraxella catarrhalis (M. catarrhalis) , están apareciendo bacterias resistentes como Staphylococcus aureus resistentes a las quinolonas (QRSA) . Por ello, se están llevando a cabo investigaciones en nuevos antibióticos.

Por consiguiente, con el fin de solucionar básicamente el problema de la resistencia a los antibióticos, es urgente el desarrollo de antibióticos con nueva estructura química y mecanismo antibacteriano. En este sentido, puesto que un antibiótico de oxazolidinona con una nueva estructura química se describió originalmente en 1984 por DuPont (publicación de patente europea número 127.902) , se han diseñado y sintetizado por muchas empresas farmacéuticas una diversidad de derivados de oxazolidinona.

Estos derivados de oxazolidinona son antibióticos sintéticos novedosos y podrían administrarse por vía oral. Los antibióticos de oxazolidinona tienen una estructura química totalmente distinta a la de los antibióticos clásicos. Dado que estos inhiben la etapa inicial de síntesis de proteínas, estos presentan una actividad antibacteriana superior frente a bacterias resistentes a los antibióticos, en particular, bacterias Gram-positivas, tales como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , Staphylococcus epidermidis resistente a la meticilina (MRSE) , Staphylococcus aureus resistente a las quinolonas (QRSA) , Enterococcus (resistente a la vancomicina (VRE) y Mycobacterium tuberculosis multirresistente (MDRTB) .

Como ejemplos de compuestos de oxazolidinona que incluyen un anillo de oxazolidinona, en las patentes de Estados Unidos números 4, 948, 801, 4, 461, 773, 4, 340, 606, 4, 476, 136, 4, 250, 318 y 4, 128, 654 se describen derivados de 3-fenil-2-oxazolidinona que tienen uno o dos sustituyentes y en el documento EP 0312000, J. Med. Chem. 32, 1673 (1989) , J. Med. Chem. 33, 2569 (1990) , TetrahedronLett. 45, 123 (1989) se describen 3-[ (fenilo monosustituido) ]-2-derivados de oxazolidinona representados por la Fórmula química A descrita en el mismo, y similares.

[Fórmula química A]

Y se sintetizaron derivados de oxazolidinona representados por la Fórmula química B y la Fórmula química C por Pharmacia & Upjohn (documentos WO 93/23384, WO 95/14684 y WO 95/07271) . El compuesto de la Fórmula química B, “linezolid”, es el primer antibiótico de oxazolidinona y se comercializa con el nombre “zyvox” para administración oral e inyección, aprobado por la Agencia Estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) . Sin embargo, la mayoría de los compuestos de oxazolidinona sintéticos están relacionados con ciertas limitaciones tales como toxicidad, baja eficacia in vivo y baja solubilidad. Como para linezolid, la solubilidad en agua es solo de aproximadamente 3 mg/ml, lo que hace que su uso como inyección sea limitado.

[Fórmula química B]

[Fórmula química C]

El documento WO 93/09103 divulga derivados de fenil oxazolidinona que tienen un anillo heterocíclico, incluyendo piridina, tiazol, indol, oxazol, quinol, etc., en la posición 3 del grupo fenilo. Pero, los sustituyentes del anillo heterocíclico son sencillamente simples grupos alquilo o amino, y las actividades no son excelentes.

Con el fin de solucionar estos problemas,

El documento WO 01/94342 divulga derivados de feniloxazolidinona que tienen varios derivados de piridina o fenilo en la posición 4 del grupo fenilo. Los compuestos sintéticos tienen un amplio espectro antibacteriano y excelente actividad antibacteriana. Aunque los compuestos de oxazolidinona que tienen varios derivados de piridina en la posición 4 del grupo fenilo de la oxazolidinona tienen un espectro antibacteriano más amplio y una excelente actividad antibacteriana comparados con linezolid, la mayor parte de ellos tienen una solubilidad acuosa igual o inferior a 30 μg/ml, y por ello tienen limitación en la preparación de inyecciones.

Los compuestos TR-700 y TR-701, representados por la Fórmula química D, se han desarrollado por Dong-A Pharmaceutical y recientemente se ha otorgado licencia a Trius Therapeutics. TR-701 es un profármaco de TR-700 y está en la fase de ensayo clínico II. TR-701 soluciona el problema de la solubilidad a través de la formación del profármaco de TR-700, presenta una actividad antibacteriana superior a la de linezolid. Sin embargo, el compuesto presenta mayores toxicidades (citotoxicidad, perfil MAO, mielosupresión, etc) que linezolid y, por ello, cabe esperar que tenga muchas limitaciones.

[Fórmula química D] 5

TR-700 (R = OH)

TR-701 (R = OPO3Na2)

Como se ha descrito en lo que antecede, está por encontrar un compuesto que tenga actividad antibacteriana superior, solubilidad superior y menor toxicidad.

Divulgación de la invención Problema técnico Los autores de la presente invención han sintetizado derivados de oxazolidinona novedosos con el fin de desarrollar antibióticos que tengan actividad antibacteriana superior al compararlos con los antibióticos existentes y que tengan una mayor solubilidad para una preparación más sencilla en formulaciones para administración oral y para inyección. Se ha confirmado que los derivados de oxazolidinona novedosos de acuerdo con la presente invención tienen actividad antibacteriana superior y un espectro antibacteriano significativamente mejorado.

En especial, el compuesto de amidoxima cíclica o de amidrazona cíclica presentado por la presente invención no ha sido estudiado antes. Aunque la amidoxima o amidrazona cíclicas son relativamente bien conocidas, el compuesto de amidoxima cíclica o amidrazona cíclica como el divulgado en la presente invención apenas es conocido. La introducción de la forma cíclica da lugar a una capacidad de absorción notablemente mejorada y permite la formación de una sal que tenga... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de oxazolidinona novedoso representado por la Fórmula química 1, un éster hidrolizable in vivo del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable:

[Fórmula química 1]

En la Fórmula química 1, R, representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) ; Y representa -O-o -N (R2) -; R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , - (CH2) m OC (=O) R11, - (CH2) mC (=O) R12, 10 (CH2) mC (=S) R12, o -SO2R13, en el que el alquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados de un grupo que consiste en alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , halógeno, haloalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -alquinilo (C2-C6) , hidroxilo, cicloalquilo (C3-C 6) y ciano; R11 a R13 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6 ) , amino, cicloalquilo (C3-C6) , alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , o alquil (C1-C6) carbonilo, en los que el alquilo, alcoxi o amino de R11 a 15 R13 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) carboniloxi e hidroxialquilo (C1-C6) ; m representa un número entero de 0 a 2; X1 y X2 representan, de forma independiente, hidrógeno o flúor; P representa -O-, -NH-, o un heterociclo aromático de cinco miembros con la estructura siguiente Q representa hidrógeno, -C (=O) R3, -C (=S) R4, =C (=O) NR5R6, -C (=S) NR5R6, o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura seleccionada de las siguientes:

R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6 ) , cicloalquilo (C3-C6) ,

alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6) ; R5 y R6 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6 ) o alquenilo (C2-C6) ; R7 representa hidrógeno, halógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) ; y el alquilo de R3 a R7 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados de un

grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, alquil (C1-C6) carboniloxi y amino.

2. El derivado de oxazolidinona novedoso según la reivindicación 1, que está representado por la Fórmula química 2

o 3, un éster hidrolizable in vivo del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable:

[Fórmula química 2]

[Fórmula química 3]

en las que R2, X1, X2, P y Q son los mismos que se definen en la reivindicación 1.

3. El derivado de oxazolidinona novedoso según la reivindicación 2, que está representado por la Fórmula química 4,

5 o 6, un éster hidrolizable in vivo del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable:

[Fórmula química 4]

[Fórmula química 5]

[Fórmula química 6]

en las que R2 representa hidrógeno, ciano, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C6) , - (CH2) m OC (=O) R11, - (CH2) mC (=O) R12, (CH2) mC (=S) R12 o -SO2R13, en el que el alquilo de R2 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados de un grupo que consiste en alquenilo (C2-C6) , alquinilo (C2-C6) , halógeno, haloalquilo (C1-C6) , alquil (C1-C6) -alquinilo (C2-C6) , hidroxilo, cicloalquilo (C3-C6) y ciano;

R11 a R13 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) , alcoxi (C1-C6) , amino, cicloalquilo (C3-C6) , o alquil (C1-C6) carbonilo, y el alquilo, alcoxi, o amino de R11 a R13 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados de halógeno, amino, hidroxilo, ciano, alquilo (C1-C6) , alquil (C1C6) carboniloxi e hidroxialquilo (C1-C6) ; m representa un número entero de 0 a 2; P representa -O-, -NH-, o un heterociclo aromático de cinco miembros con la estructura siguiente

Q representa hidrógeno, -C (=O) R3, -C (=S) R4, -C (=O) NR5R6, -C (=S) NR5 R6, o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura seleccionada de las siguientes R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6 ) ; 10 R5 y R6 representan, de forma independiente, hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y el alquilo de R3 a R6 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados de un grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, alquil (C1-C6) carboniloxi y amino.

4. El derivado de oxazolidinona novedoso según la reivindicación 2, que está representado por la Fórmula química 7,

o 9, un éster hidrolizable in vivo del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal 15 farmacéuticamente aceptable:

[Fórmula química 7]

[Fórmula química 8]

[Fórmula química 9]

en las que P representa -O-, -NH-, o un heterociclo aromático de cinco miembros con la estructura siguiente Q representa hidrógeno, -C (=O) R3, -C (=S) R4, -C (=O) NR5R6, -C (=S) NR5 R6, o un heterociclo aromático de cinco miembros con una estructura seleccionada de las siguientes:

R3 y R4 representan, de forma independiente, hidrógeno, alquilo (C1-C6) o alcoxi (C1-C6) ;

R5 y R6 representan, de forma independiente, hidrógeno o alquilo (C1-C6) ; y el alquilo de R3 a R6 puede estar adicionalmente sustituido con uno o más sustituyente (s) seleccionados de un grupo que consiste en hidroxilo, ciano, halógeno, alquil (C1-C6) carboniloxi y amino.

5. El derivado de oxazolidinona novedoso según la reivindicación 3, que está seleccionado de los siguientes compuestos, un éster hidrolizable in vivo de los mismos, un hidrato de los mismos, un solvato de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable:

6. El derivado de oxazolidinona novedoso según la reivindicación 4, que está seleccionado de los siguientes compuestos, un éster hidrolizable in vivo del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable:

7. Una composición farmacéutica antibiótica que comprende el derivado de oxazolidinona novedoso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, un éster hidrolizable in vivo del mismo, un hidrato del mismo, un solvato del mismo, o una sal farmacéuticamente aceptable como ingrediente eficaz.