Derivados de nitrooxi para usar en el tratamiento de distrofias musculares.

Un compuesto de fórmula (la) que libera óxido nítrico

M-X-Y-ONO2 (Ia)

o enantiómeros o diastereoisómeros de estos para usar en el tratamiento de las distrofias musculares,

en donde en la fórmula general (Ia) M, X y Y tienen los siguientes significados:

M es el residuo seleccionado de:**Fórmula**

en donde RA es un átomo de hidrógeno o -C(O)CH3,**Fórmula**

Derivados de nitrooxi para usar en el tratamiento de distrofias musculares La presente invención se refiere a compuestos que liberan óxido nítrico para usarlos en retardar o revertir las distrofias musculares tales como distrofias de Duchenne y de Becker.

Las distrofias musculares son causadas por la degeneración progresiva de las fibras de músculo esquelético. La pérdida de una o de varias proteínas localizadas en la membrana del plasma o dentro de las membranas internas, incrementa la probabilidad de daño durante la contracción y eventualmente conduce a la degeneración de la fibra, acompañada por inflamación local severa con infiltración de las células inmuno competentes.

Las distrofias musculares abarcan un grupo de desórdenes musculares progresivos, heredados, distinguidos clínicamente por la distribución selectiva del debilitamiento del músculo esquelético. Las dos formas más comunes de distrofia muscular son las distrofias de Duchenne y de Becker, que resultan de la herencia de una mutación en el gen de la distrofina que está localizado en el locus Xp21. Otras distrofias incluyen, pero sin limitarse a, distrofia muscular del anillo óseo, distrofia muscular facioescapulohumeral (Landouzy-Dejerine) , distrofia muscular congénita, distrofia miotónica y distrofia muscular de Emer y -Dreifuss.

En la forma más severa, tal como la distrofia muscular de Duchenne, la regeneración es exhaustiva y el músculo esquelético es reemplazado progresivamente por tejido graso y fibroso. Esta condición conlleva a que el paciente muestre un debilitamiento progresivo y eventualmente muera por fallo respiratorio y/o cardiaco.

El síntoma de la distrofia muscular de Duchenne ocurre casi exclusivamente en varones y comienza aproximadamente a los 3-7 años de edad con la mayoría de los pacientes confinados a una silla de ruedas por 10-12 años y muchos mueren alrededor de los 20 años de edad debido a complicaciones respiratorias.

De los diferentes medicamentos que han sido probados como tratamientos potenciales para la distrofia muscular de Duchenne, sólo los corticosteroides tales como prednisona, prednisolona y deflazacort han mostrado potencial para proporcionar una mejoría temporal. Esta mejoría se debe principalmente a la desaceleración de la tasa de progresión o estabilización de la fuerza y la función muscular. La terapia con corticosteroides además conlleva a efectos colaterales; todavía no hay consenso respecto a su uso como tratamiento estándar.

Se cree que los corticosteroides, tales como la prednisona, actúan mediante el bloqueo de la activación e infiltración de células inmunes que precipitan por el daño de la fibra muscular como resultado de la enfermedad.

Las terapias a largo plazo con corticosteroides como el remedio para la distrofia muscular están asociadas con efectos adversos tales como osteoporosis, hipertensión y síndrome de Cushing, aumento de peso, cataratas, estatura baja, síntomas gastrointestinales, cambios en el comportamiento en el caso de la prednisolona y aumento de peso y cataratas para el deflazacort.

Bredt D. S. in Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) , 14592-14593 reporta que el óxido nítrico (NO) generado por la sintasa muscular NO, que se enlaza estructural y funcionalmente al complejo distrofina en el sarcolema, participa en el desarrollo y la función fisiológica del músculo esquelético mediante la regulación de la vasodilatación y así en el suministro de oxígeno durante el ejercicio, mediante el incremento de la captación de glucosa en las miofibras y por la regulación de la actividad de enzimas relevantes en el metabolismo de la energía celular.

EP 759899 describe un derivado de nitrooxi de los NSAID. Los datos farmacológicos reportados en el documento demuestran que estos compuestos exhiben buena actividad antiinflamatoria, analgésica y antitrombótica y un incremento de la tolerabilidad gástrica respecto a su fármaco parental correspondiente. El documento no reporta que estos compuestos sean activos para el tratamiento de las enfermedades degenerativas musculares.

WO 2004/105754 describe nitroderivados de estatinas que exhiben fuerte actividad antiinflamatoria, antitrombótica y antiplaquetaria. El documento reporta que los nitro derivados de estatinas pueden ser usados para el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares y enfermedades vasculares periféricas y todos los trastornos asociados con disfunciones endoteliales tales como complicaciones vasculares en pacientes diabéticos y ateroesclerosis. Además, este documento no reporta que estos compuestos sean activos para el tratamiento de las enfermedades degenerativas musculares.

El documento WO 00/53191 da a conocer el uso del óxido nítrico (NO) , los NO donantes, el inhibidor de la actividad del NO

o el regulador de la producción del NO para el tratamiento de enfermedades musculares que incluyen la distrofia de Duchenne, la distrofia de Becker, la distrofia muscular del anillo óseo, la distrofia muscular facioescapulohumeral (Landouzy5 Dejerine) , la distrofia muscular congénita, la distrofia miotónica y la distrofia muscular de Emer y -Dreifuss.

Particularmente el documento da a conocer los resultados de un estudio en ratones mdx distróficos tratados con deflazacort, deflazacort más L-NAME (un inhibidor de la enzima NOS) o deflazacort más L-arginina (un donante de NO) . En el experimento se colectaron tejidos musculares del músculo tibial anterior y del diafragma del animal tratado y se evaluó el 10 índice de nucleación central (CNI) , que es una medida útil del índice de daño muscular. Los resultados demostraron que la adición del donante de NO al deflazacort no mejoraron el estado de los músculos en los ratones mdx y que el L-NAME aumentó los efectos beneficiosos del deflazacort sólo en diafragma. El autor concluye que los resultados demuestran que el L-NAME u otros inhibidores de NOS pueden ser usados para mejorar los efectos del esteroide cuando es aplicado in situ. Wehling y otros (The Journal of Cell Biology Vol. 155 (1) , 2001 p. 123-131) reporta que la normalización de la producción de NO tiene un efecto protector en el músculo deficiente de distrofina, particularmente debido a la acción antiinflamatoria de NO. La normalización de los niveles de NO se obtiene a través de un enfoque de terapia génica.

Chiroli y otros (European Journal of Medicinal Chemistr y Vol. 38 (4) , 2003 p. 441-446) , dan a conocer el uso del NO que libera NSAIDs como agentes antiinflamatorios, antitrombóticos y analgésicos. Actividades vasodilatadoras y anti-agregantes con efectos colaterales gastrointestinales reducidos.

Ongini y otros (Proceedings of the national Academy of Sciences Vol.101 (22) , 2004 p. 8497-8502) dan a conocer que el NO que liberan las estatinas tiene además de la reducción del colesterol y los triglicéridos, un número de otras actividades tales como antiinflamatoria, antitrombótica y actividades anti-aterogénicas.

Así, existe una necesidad de identificar agentes terapéuticos que retarden el daño de las fibras musculares y retrasen la aparición de la discapacidad en los pacientes con distrofias musculares, pero causen un menor grado de atrofia del músculo esquelético que las terapias actuales.

Se encontró bastante sorprendente e inesperadamente que el óxido nítrico que liberan los compuestos de la fórmula M-X-Y-ONO2 en donde M es el residuo de un agente terapéutico que es un NSAID o una estatina son efectivos para retardar o revertir (para el tratamiento) de las distrofias musculares. Por otra parte, ellos tienen la ventaja de que inducen fiebre como efecto colateral adverso y son bien tolerados por los pacientes y por lo tanto pueden ser usados en terapias a largo plazo.

El objetivo de la presente invención es el óxido nítrico que liberan los fármacos de fórmula (Ia)

M-X-Y-ONO2 (Ia)

o enantiómeros o diasteroisómeros de éstas para el uso en el tratamiento de las distrofias musculares, en donde en la 40 fórmula general (Ia) M, X y Y tienen los siguientes significados:

M es el residuo seleccionado de:

en donde RA es un átomo de hidrógeno o -C (O) CH3,

X es -O-, -S-o -NR1-, en donde R1 es H o alquilo de C1-C6 lineal o ramificado;

Y es un radical bivalente que tiene los siguientes significados:

a) 5 − alquileno de C1-C20 lineal o ramificado, preferentemente C1-C10, es opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, en donde T es -OC (O) (C1-C10alquilo) -ONO2 u -O (C1-C10 alquilo) -ONO2; con mayor preferencia Y es alquileno de C1-C10;

− un grupo cicloalquileno de C5-C7 opcionalmente... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (la) que libera óxido nítrico M-X-Y-ONO2 (Ia)

o enantiómeros o diastereoisómeros de estos para usar en el tratamiento de las distrofias musculares, en donde en 10 la fórmula general (Ia) M, X y Y tienen los siguientes significados:

M es el residuo seleccionado de:

en donde RA es un átomo de hidrógeno o -C (O) CH3,

X es -O-, -S-o -NR1-, en donde R1 es H o alquilo de C1-C6 lineal o ramificado ;

Y es un radical bivalente que tiene los siguientes significados:

a)

-alquileno de C1-C20 lineal o ramificado, que se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: átomos de halógeno, hidroxi, -ONO2 o T, en donde T es -OC (O) (alquilo de C1-C10) -ONO2 o O (alquilo de C1-C10) -ONO2; con mayor preferencia Y es alquileno de C1-C10;

un grupo cicloalquileno de C5-C7 opcionalmente sustituido con un grupo alquilo de C1-C10 lineal o ramificado, preferentemente CH3;

b)

c)

en donde n es un entero de 0 a 20, preferentemente n es un entero de 0 a 5; con mayor preferencia n es 0;

1

n es un entero de 1 a 20, preferentemente n es un entero de 1 a 5, con mayor preferencia n es 1;

con la condición de que cuando Y es seleccionado de los radicales bivalentes mencionados en b) y c) entonces el grupo -ONO2 de la fórmula (I) está unido a - (CH2) n1-;

d)

en donde X1 = -OCO-o-COO-yR2 es H o CH3;

na es un entero de 1 a 20; preferentemente na es un entero de 1 a 5; n2 es un número entero de 0 a 2;

e)

en donde: Y1 es -CH2-CH2- (CH2) n2-; o -CH=CH- (CH2) n2-;

X1, na, n 2 y R2 son como los definidos anteriormente;

f)

en donde: na y R2 son como los definidos anteriormente, R3 es H o -COCH3; con la condición que cuando Y es seleccionado de los radicales bivalentes mencionados en d) -f) entonces el grupo -ONO2 de la fórmula (I) está unido a - (CH2) na; con la condición de que cuando X es -NR1-, en donde R1 es como se definió anteriormente Y no puede ser f) ;

g)

en donde X2 es -O-o -S-; n3 es un entero de 1 a 6, preferentemente de 1 a 4, y R2 es como se definió anteriormente.

2. Un óxido nítrico que libera el compuesto de la fórmula (Ia) para usar de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Y es un alquileno de C1-C10 lineal o ramificado.

3. Un óxido nítrico que libera el compuesto de la fórmula (Ia) para usar de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2 en donde M es seleccionado de:

en donde RA es un átomo de hidrógeno o -C (O) CH3,

4. 3- (Nitrooximetil) fenil éster del ácido 2- (acetiloxi) benzoico de la fórmula (Ib) para usar de acuerdo con la reivindicación 1:

5. 4-nitrooxibutil éster del ácido 2-flúor-alfa-metil-4[1, 1'-bifenil]4-acético de la fórmula (IIIb) para usar de acuerdo con la reivindicación 1:

6. Los compuestos de la fórmula (Ia) para usar de acuerdo con la reivindicación 1 en donde M es seleccionado de:

35

X es un átomo de oxígeno,

Y es seleccionado de:

a) alquileno de C1-C10 lineal;

40

b)

45

50

en donde n es un entero de 0 a 5; y n 1 es un entero de 1 a 5, con mayor preferencia n1 es 1.

55

7. Los compuestos de la fórmula (Ia) para usar de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto de la

fórmula (Ia) es seleccionado de:

29

4. (nitrooxi) butil éster de pravastatina;

4. (nitro-oximetil) bencil éster de pravastatina

3- (nitrooxi) butil éster de atorvastatina;

3. (nitrooximetil) bencil éster de atorvastatina