Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.

Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables,

seleccionado de la lista que consiste en:

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1);

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fiuorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida;

N-[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-difluorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida, sal con ácido fórmico (1.1);

2-(3-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metilfenil)acetamida;

4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;

2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(dimetilamino)fenil]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1);

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-diclorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida;

N-{[4-3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida;

2-(2-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-diclorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-diclorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-fenoxiacetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-metoxifenil)acetamida;

2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)-5,5-dimetilmorfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida;

N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida;

2-(4-clorofenil)-N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida;

2-(4-clorofenil)-N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida;

N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenilacetamida;

trifluoroacetato de 2-(4-clorofenil)-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

trifluoroacetato de 1-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropanocarboxamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metoxi-2-metil-1H-indol-3-il)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-tien-3-ilacetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)acetamida;

Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias

Esta invención se refiere a nuevos compuestos químicos, a procedimientos para su preparación, a formulaciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en farmacoterapia.

La inflamación es una respuesta primaria a una lesión o invasión microbiana de un tejido y se caracteriza por adhesión de los leucocitos al endotelio, diapédesis y activación dentro del tejido. La activación de los leucocitos puede causar la generación de especies tóxicas de oxígeno (tales como el anión superóxido), y la liberación de productos granulares (tales como peroxidasas y proteasas). Los leucocitos circulantes incluyen neutrófilos, eosinófilos, basófilos, monocitos y linfocitos. Diferentes formas de inflamación incluyen diferentes tipos de infiltración de leucocitos, siendo regulado el perfil particular por el perfil de las moléculas de adhesión, citocinas y la expresión del factor quimiotáctico dentro del tejido.

La función primaria de los leucocitos es defender al hospedante de los organismos invasores, tales como bacterias y parásitos. Una vez que un tejido se lesiona o se infecta, se producen una serie de sucesos que causan el reclutamiento local de los leucocitos desde la circulación hasta el tejido afectado. El reclutamiento de los leucocitos se controla para permitir la destrucción ordenada y la fagocitosis de las células extrañas o muertas, seguido por la reparación del tejido y la resolución del infiltrado inflamatorio. Sin embargo en estados inflamatorios crónicos, el reclutamiento es a menudo inapropiado, la resolución no se controla adecuadamente y la reacción inflamatoria causa la destrucción del tejido. Existen pruebas crecientes de que la inflamación bronquial que es característica del asma representa una forma especializada de inmunidad mediada por las células, en la cual los productos citocinas, tales como IL-4 y IL-5 liberadas por los linfocitos T Th2, organizan la acumulación y la activación de los granulocitos, en particular de los eosinófilos y en menor medida de los basófilos. A través de la liberación de proteínas básicas citotóxicas, mediadores pro-inflamatorios y radicales oxigenados, los eosinófilos generan el daño mucosal e inician mecanismos que son esenciales para la hiperreactividad bronquial. Por lo tanto, bloqueando el reclutamiento y la activación de las células Th2 y de los eosinófilos es probable que se consigan propiedades anti-inflamatorias en el asma. En adición, los eosinófilos han sido implicados en otros tipos de enfermedades tales como rinitis, eczema, síndrome del Intestino Irritable e infecciones parasitarias.

Las quimiocinas son una gran familia de proteínas pequeñas que están implicadas en el tráfico y en el reclutamiento de los leucocitos (para revisión, véase Luster, New Eng. J. Med., 338, 436-445 (1998)). Las quimiocinas se liberan por una amplia variedad de células y actúan para atraer y activar diferentes tipos de células, incluyendo eosinófilos, basófilos, neutrófilos, macrófagos, linfocitos T y B. Hay dos familias principales de quimiocinas, quimiocinas CXC-(a) y CC-(p), clasificadas de acuerdo con la separación de dos residuos de cisteína conservados cerca del terminal amino de las proteínas quimiocinas. Las quimiocinas se unen a receptores específicos de la superficie celular que pertenecen a la familia de proteínas acopladas a proteínas G, caracterizadas por siete dominios transmembranales (para revisión, véase Luster, 1998). La activación de los receptores de quimiocinas causa, entre otras respuestas, un incremento del calcio intracelular, cambios en la forma de las células, aumento de la expresión de moléculas de adhesión celular, desgranulación y promoción de la migración celular (quimiotaxia).

Hasta la fecha, se han identificado 9 miembros de receptores de quimiocinas CC (CCR-1 a 9). Es de particular importancia para la presente invención el receptor 3 de quimiocinas CC (CCR-3), que se expresa predominantemente en los eosinófilos, y también en los basófilos, células cebadas y células Th2 (Luster, 1998). Se sabe que las quimiocinas que actúan en el CCR-3, tales como RANTES, MCP-3 y MCP-4, reclutan y activan los eosinófilos. Son de particular interés la eotaxina y la eotaxina-2, que se unen específicamente al CCR-3. La localización y función de las quimiocinas CCR-3 indican que desempeñan un papel central en el desarrollo de enfermedades alérgicas tales como el asma. Por lo tanto, el CCR-3 se expresa específicamente en todos los tipos de células principales implicadas en las respuestas alérgicas inflamatorias. Las quimiocinas que actúan en el CCR-3 se generan en respuesta a los estímulos inflamatorios y actúan para reclutar estos tipos de células hasta los sitios de inflamación, donde causan su activación (p. ej. Griffiths et al.., J. Exp. Med., 179, 881-887 (1994), Lloyd etal.., J. Exp. Med., 191, 265-273 (2)). Además, los anticuerpos monoclonales anti-CCR-3 inhiben completamente la interacción de la eotaxina con los eosinófilos (Heath, H. et al., (1997) J. Clin. Invest. 99 (2), 178-184), mientras que un anticuerpo para la quimiocina específica de CCR-3, la eotaxina, redujo tanto la hiperreactividad bronquial como la eosinofilia pulmonar en un modelo animal de asma (Gonzalo etal., J. Exp. Med., 188, 157-167 (1998). Por lo tanto, muchas pruebas indican que los antagonistas en el receptor CCR-3 muy probablemente serán de uso terapéutico para el tratamiento de una serie de enfermedades inflamatorias.

Se han publicado una serie de solicitudes de patentes relativas a los antagonistas de CCR-3 antes de la fecha de presentación de la presente solicitud. Por ejemplo, los documentos EP 93 349, FR 278592, WO /29377, WO /3132 y WO /3133 (todos a nombre de F. Hoffmann-La-Roche AG) describen compuestos basados en pirrolidina, piperidina y piperazina que son todos distintos de los compuestos de la presente invención.

Los documentos WO 99/55324, WO /43, WO /278, WO /27835, WO /27843, WO /41685 y WO /53172 (todos a nombre de SmithKIine Beecham Corporation) describen una variedad de compuestos antagonistas de CCR-3 que no están relacionados con los compuestos de la presente invención.

El documento WO /34278 (Toray Industries Inc.) describe compuestos condensados derivados de triazolo como Inhibidores de las quimiocinas.

Los documentos WO /35449, WO /35451, WO /35452, WO /35453, WO /35454, WO /35876 y WO /35877 (Du Pont Pharmaceuticals Company) describen compuestos de N-ureidoalquilo y compuestos heterociclicos de piperidina como antagonistas de CCR-3.

Los documentos WO /5167 y WO /5168 (Merck & Co. Inc.) describen una serie de pirrolidinas moduladoras de la actividad del receptor de quimiocinas.

El documento WO /536 (Banyu Pharmaceutical Co. Ltd.) describe derivados de piperidina como inhibidores en el receptor CCR-3.

El documento WO 1/14333 (AstraZeneca UK Ltd.) describe compuestos de piperidina sustituida como moduladores de la actividad del receptor de quimiocinas.

El documento EP 76 362 (Nisshin Flour Milling Co. Ltd.) describe derivados de morfolinalquilurea que se presentan como útiles en el tratamiento de enfermedades del tracto digestivo.

El documento JP 428267A (Mitsui Seiyaku Kogyo KK) describe también derivados de morfolinalquilurea que se presentan como útiles como antieméticos, para activar el peristaltismo y mejorar la función gastrointestinal.

El documento EP 243959A (Dainippon Pharm KK) describe derivados de N-morfolinil-alquil-benzamida O-sustituida útiles como agentes que mejoran la motilidad gastrointestinal.

El documento JO 1117-882-A (Dainippon Pharm KK) describe derivados heterociclicos de morfolinil-alquilenil- carboxamida útiles como antieméticos.

El documento WO /71518 (Sepracor Inc) describe derivados de morfolinalquilamida útiles en el tratamiento del dolor, drogadicción y tinnitus.

Los documentos WO 97/48695 y WO 97/48397 (Klinge Pharma Gmbh) describen compuestos ácidos de amida de piridil-alcanos, alquenos y o alquinos útiles como agentes citostáticos, inmunomoduladores o inmunodepresores.

Kato et al.., (1992) Chem. Pharm. Bull. 4(3), 652-66, Kato et al.., (1991) J. Med. Chem. 34(2), 616-624 y Kato et al.., (199) J. Med. Chem. 33(5), 146-1413 describen una serie de morfolin-benzamidas que se describen como agentes gastrocinéticos selectivos y potentes.

Se ha encontrado ahora un nuevo grupo de compuestos antagonistas de CCR-3 que bloquean la migración/quimiotaxia de los eosinófilos, presentando en consecuencia propiedades anti-inflamatorias. Estos compuestos son por lo tanto de potencial beneficio terapéutico, especialmente para proporcionar protección frente al daño tisular inducido por los eosinófilos,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales fisiológicamente aceptables, seleccionado de la lista que consiste en:

N-{[4-(3,4-diclorobenc¡l)morfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida;

N-{[4-(3,4-dicl°robencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fen¡l]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1);

N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfolin-2-¡l]met¡l}-2-(3-fluorofen¡l)acetam¡da;

N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfol¡n-2-il]met¡l}-2-(4-f¡uorofen¡l)acetam¡da;

N-{[4-(3,4-diclorobenc¡l)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metiltio)fenil]acetamida;

N-[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfolin-2-¡l]met¡l}-2-(3,4-d¡fluorofen¡l)acetam¡da;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida, sal con ácido fórmico (1.1);

2-(3-clorofen¡l)-N-{[4-(3,4-d¡clorobencil)morfol¡n-2-¡l]met¡l}acetam¡da;

N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfol¡n-2-¡l]metil}-2-(4-met¡lfen¡l)acetam¡da;

4-[2-({[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfol¡n-2-¡l]metil}am¡no)-2-oxoet¡l]benzam¡da;

2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfol¡n-2-¡l]met¡l}acetam¡da;

N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfolin-2-¡l]met¡l}-2-[4-(d¡met¡lamino)fen¡l]acetamida, sal con ácido fórmico (1:1);

N-{[4-(3,4-diclorobencll)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-diclorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobenc¡l)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(trifluorometil)fenil]acetamida;

N-{[4-3,4-diclorobencll)morfolin-2-il]metil}-2-(3,4-diclorofenil)acetamida;

2-(2-clorofenll)-N-{[4-(3,4-d¡clorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-[3,5-b¡s(tr¡fluorometil)fenll]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3,4-dlclorobencil)morfolln-2-il]metil}-2-(2,4-diclorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-dlclorobencil)morfolln-2-il]metil}-2-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-dlclorobencil)morfol¡n-2-il]met¡l}-2-(2,6-diclorofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-dlclorobencil)morfol¡n-2-il]met¡l}-2-fenox¡acetamida;

N-{[4-(3,4-dlclorobencil)morfol¡n-2-il]met¡l}-2-(4-metox¡fen¡l)acetamida;

2-(4-clorofen¡l)-N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)-5,5-dlmet¡lmorfol¡n-2-¡l]metil}acetam¡da;

N-{[(c¡s)-4-(3,4-diclorobenc¡l)-5-metilmorfolln-2-¡l]met¡l}-2-fen¡lacetamida;

N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobenc¡l)-5-met¡lmorfolln-2-¡l]met¡l}-2-fen¡lacetamida;

2-(4-clorofen¡l)-N-{[(cis)-4-(3,4-diclorobenc¡l)-5-metllmorfol¡n-2-¡l]metil}acetam¡da;

2-(4-clorofen¡l)-N-{[(trans)-4-(3,4-diclorobenc¡l)-5-metllmorfol¡n-2-¡l]metil}acetam¡da;

N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}met¡l)-2-fenilacetamida;

trifluoroacetato de 2-(4-clorofen¡l)-N-{[4-(2,3-dlclorobenc¡l)morfol¡n-2-il]metil}acetam¡da;

trifluoroacetato de 1-(4-clorofen¡l)-N-{[4-(3,4-d¡clorobencll)morfol¡n-2-il]metil}c¡clopropanocarboxamida;

N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfolln-2-il]met¡l}-2-(5-metox¡-2-met¡l-1H-¡ndol-3-il)acetam¡da;

N-{[4-(3,4-diclorobenc¡l)morfolin-2-il]metil}-2-t¡en-3-¡lacetam¡da;

N-{[4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfoMn-2-il]metll}-2-(5-met¡l-2-fen¡l-1,3-oxazol-4-il)acetam¡da;

2- (4-bromo-3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)-N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolm-2-il]metil}-2-(2-femM,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-furil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida; N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[(2R)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({(2S)-4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({(2R)-4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-({4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,6-difluorofenil)acetamida; N-cidopropil-3-[2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida; N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida; N-{[(2R)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

3- [2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo;

compuesto de ácido 3-[2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoico con N,N,N-trietilamina (1:1);

2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

trifluoroacetato de 2-(3-acetil-1-benzotien-4-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

compuesto de 2-(5-bromopiridin-3-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida con ácido fórmico (1:1);

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3-dimetilquinoxalin-6-il)acetamida;

trifluoroacetato de 2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-(4-acetilfenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-isobutirilfenil)acetamida;

trifluoroacetato de 4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo;

4- [2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzoato de metilo; trifluoroacetato de 2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-cianofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida; 2-(4-clorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida;

trifluoroacetato de N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-furil)acetamida;

N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-{(4-metilpiperazin-1-il)carbonil}fenil]acetamida;

4-[2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-[2-dimetilamino)etil]benzamida;

4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida;

4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-etilbenzamida;

4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-hidroxietil)benzamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida;

N-{[(2R)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(dimetilamino)sulfonil]fenil}acetamida;

4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-metilbenzamida;

4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-isopropilbenzamida;

N-ciclopropil-4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;

4-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida;

2-(4-bromo-1H-imidazol-1-il)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-nitrofenil)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-nitrofenil)acetamida;

2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;

2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-([4-(3,4-difluorobendl)iTiorfoNn-2-N]iTietN}-2-(2-pirazin-2-iM,3-tiazol-4-N)acetaiTiida;

N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;

N-{[4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-(metilsulfonil)fenil]acetamida;

N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-(metilsulfonil)fenil]acetamida;

N-{[4-(3-clorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(3-(metilsulfonil)fenil]acetamida;

2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;

N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida;

2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;

N-{[4-(2,3-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida;

N-({4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil)-2-[4-(metilsulfonil)fenil]acetamida;

2-[3-(acetilamino)fenil]-N-({4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)acetamida;

N-({4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;

N-({4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;

2-[3-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;

2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(4-{[(metilamino)carbonil]amino}fenil)acetamida;

N-{[4-(3-dorobencil)morfolin-2-il}metil}-2-(2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-il)acetamida;

2-[4-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[3-(metilsulfonil)fenil]acetamida;

2-[4-(aminosulfonil)fenil]-N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-[2-(acetilamino)fenil]-N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-(3-cianofenil)-N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[(2S,5R)-4-(2,5-didorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-fenilacetamida;

2- (4-dorofenil)-N-{[(2S,5R)-4-(2,5-didorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,3-difluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,4-difluorofenil)acetamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2,5-difluorofenil)acetamida;

3- [2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-(2-metoxietil)benzamida;

3-[2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-etilbenzamida; 3-[2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N,N-dimetilbenzamida; 3-[2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-[2-(dimetilamino)etil]benzamida; N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]fenil}acetamida; 2-(3-aminofenil)-N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida; 2-(4-aminofenil)-N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

hidrocloruro de N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida, sal fumarato;

2-[4-(acetilamino)fenil-N-{[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{4-[2-({[4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida;

N-{3-[2-({[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]fenil}-2-metilpropanamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{3-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;

N-{[(2S,5R)-4-(3,4-diclorobencil)-5-metilmorfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}acetamida;

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N-{[(2S)-4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfol¡n-2-il]met¡l}-2-(5-met¡l-2-t¡en-2-¡l-1,3-oxazol-4-¡l)acetam¡da;

N-({(2S)-4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-({(2S)-4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-({(2S)-4-[(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-flurofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(2-fenil-1,3-oxazol-4-il)acetamida;

N-cidopropil-3-[2-[({(2S)-4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;

3-[2-({[(2S)-4-[(5-dorotien-2-il)metil)morfolin-2-il}metil]amino]-2-oxoetil}-N-cidopropilbenzamida;

N-cidopropil-3-[2-({[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;

3-[2-({[(2S)-4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-N-cidopropilbenzamida;

N-cidopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;

N-cidopropil-3-[2-({[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]benzamida;

N-{[(2S)-4-(2,3-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3-dorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-difluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-(3-metiltien-2-il)-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

2-[2-(3-dorotien-2-il)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-({(2S)-4-(5-dorotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-(5-fenil-2H-tetrazol-2-il)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3-cianobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzoxadiazol-5-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(2,3,4-trifluorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)-4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)bencil]morfolin-2-il}metil)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-didorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-metil-2-[4-(metilsulfonil)fenil]-1,3-oxazol-4-il}acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfol¡n-2-il]metil}-2-(5-metM-2-pirazin-2-il-1,3-tiazol-4-M)acetamida;

N-({(2S)-4-[3-(4-clorofen¡l)prop¡l]morfol¡n-2-il}met¡l)-2-[2-(4-fluorofen¡l)-5-met¡l-1,3-oxazol-4-¡l]acetam¡da;

2-(2-c¡cloprop¡l-5-metil-1,3-oxazol-4-¡l)-N-{[(2S)-4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfol¡n-2-¡l]met¡l}acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobenc¡l)morfol¡n-2-¡l]met¡l}-2-(2-¡sobut¡l-5-met¡l-1,3-oxazol-4-¡l)acetam¡da;

N-{[(2S)-4-(3,4-d¡clorobenc¡l)morfolin-2-¡l]met¡l}-2-[5-met¡l-2-(2-met¡lprop-1-en¡l)-1,3-oxazol-4-¡l]acetam¡da;

compuesto de N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(5-metil-2-pir¡din-2-il-1,3-oxazol-4-il)acetamida con ácido fórmico (1:1);

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(4-fluorofenil)-2H-tetrazol-2-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[5-(4-fluorofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

4-{4-[2-({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-2-oxoetil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}-N,N-dimetilbenzamida;

2-{2-[4-(acetilamino)fenil]-5-metil-1,3-oxazol-4-il}-N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

N-{[(2S)-4-(1,2,3-benzotiadiazol-6-ilmetil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}pentanamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-4-metilpentanamida;

N-({4-[3-(3,4-diclorofenil)propil]morfolin-2-il}metil)-2-fenoxiacetamida;

trifluoroacetato de 2-ciclohexil-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-acetamida;

2-(4-clorofenil)-N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}propanamida;

N-{[4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)acetamida;

2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-({(2S)-4-[2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil]morfolin-2-il}metil)acetamida;

N-({(2S)-4-[(3-cloro-1-benzotien-2-il)metil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(2-metilpro-2-enil)morfolin-2-il]metil}acetamida;

2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]-N-{[(2S)-4-(1-feniletil)morfolin-2-il]metil)acetamida;

N-{[(2S)-4-(3-ciano-4-fluorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-1,3-oxazol-4-il]acetamida;

N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}ciclopropano-carboxamida;

N-({(2S)-4-[2-(3-clorofenoxi)etil]morfolin-2-il}metil)-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; N-{[(2S)-4-(3,4-diclorobenzoil)morfolin-2-il]metil}-2-[2-(4-fluorofenil)-5-metil-1,3-oxazol-4-il]acetamida; y

4-[3-({[(2S)-4-(3,4-diclorobencil)morfolin-2-il]metil}amino)-3-oxopropil]piperidin-1-carboxilato de tere-butilo.

2. Un compuesto de la fórmula (1) según la reivindicación 1, que es 2-[3-(aminosulfonil)fenil]-N-{[(2S)-4-(3,4- diclorobencil)morfolin-2-il]metil}acetamida o un solvato de la misma.

3. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en mezcla con uno o más diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, para uso como producto farmacéutico.

5. El uso de un compuesto de la fórmula (1) como se define en la reivindicación 1 o reivindicación 2, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.