Derivados de iminopiridina y uso de los mismos.

Un compuesto representado por la fórmula**Fórmula**

en donde el anillo A- es un grupo de anillo aromático que tiene al menos un sustituyente R1 y que opcionalmente también tiene sustituyente(s),

R1 es un grupo seleccionado de

(1) un grupo representado por la fórmula -S(O)n

3, en donde 3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado

que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s) y n es un número entero de 0 a 2,

(2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(3) un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(4) un grupo amino sustituido con carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(5) un grupo alcoxicarbonilo y

(6) un grupo alquilo sustituido con hidroxi y

R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo acilo, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo hidroxi que opcionalmente tiene un sustituyente o un grupo mercapto que opcionalmente tiene un sustituyente,

siempre que se excluyan

5-cloro-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[3-(1-hidroxi-1-rnetiletil)bencil]-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

3-{[3-(aminocarbonil)-5-cloro-2-iminopiridin-1(2H)-il)metil}benzoato de metilo,

1-[3-(aminocarbonil)bencil]-5-cloro-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil]-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-2-imino-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-2-imino-1-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)bencil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[2-cloro-4-(metilsulfonil)bencil)-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-{3-cloro-5-[(metilamino)carbonil]bencil}-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

1-[3-(aminocarbonil)-5-clorobencil]-5-cloro-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-2-imino-1-[3-(metilsulfonil)bencil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida y 5-cloro-2-imino-1-(3-morfolin-4-ilbencil)- 1,2-dihidropiridin-3-carboxamida

o una de sus sales.

Derivados de iminopiridina y uso de los mismos Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de iminopiridina que tiene una acción antagonista selectiva del receptor adrenérgico oíd (de aquí en adelante denominado simplemente como un receptor a-io) superior y útil como un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad del tracto urinario inferior y similares, y un método de análisis para un compuesto que tiene una acción antagonista del receptor adrenérgico.

Antecedentes de la invención

Los receptores adrenérgicos aiD están ampliamente distribuidos en el sistema cardiovascular, tracto urinario inferior, y similares, y participan en las actividades de respuesta del nervio simpático. Debido a que se ha sugerido la relación con patologías tales como hipertensión, hipertrofia cardiaca y disuria, los receptores cjid han atraído la atención durante algún tiempo, y se han realizado muchos intentos para desarrollar fármacos terapéuticos. En los últimos años, se ha aclarado que los bloqueantes ai son efectivos para la disuria asociada con la hipertrofia prostética benigna (HPB). Junto con sus posibilidades de comercialización, se han creado nuevamente grandes intereses (documento no de patente 1).

El gen del receptor ai fue clonado a partir de finales de 198 a principios de 199, y se clarificado la presencia de tres subtipos oía, a-iey cjid. Entre ellos, se ha confirmado que el receptor aiD se expresa en numerosos tejidos tales como, vasos sanguíneos, cerebro, médula espinal, tracto gastrointestinal, vejiga, riñón, y similares. Si bien la función fisiológica del receptor cjid no se ha dilucidado, los antagonistas del receptor oíd pueden proporcionar fármacos terapéuticos para diversas enfermedades, ya que están ampliamente localizados.

Se ha confirmado una mayor distribución de los receptores cjid en la vejiga, núcleo del nervio parasimpático de la médula sacra, y similares, en comparación con otros subtipos (documentos no patente 2, 3), lo que sugiere en consecuencia una fuerte participación en el almacenamiento de la orina. En efecto, existe un informe sobre un aumento significativo en la capacidad de la vejiga y el volumen de vaciado único en un ratón knock-out (documento no patente 4). Informes recientes han documentado que la cantidad de expresión de un ARNm del receptor aumenta en la vejiga de los pacientes con BPH y animal modelo de BPH (documentos no patente 5 y 6), el músculo de la vejiga aislado de pacientes de BPH puede mostrar una función contráctil promovida a través del receptor de oíd (documento no patente 7) y similares, lo que sugiere un posible compromiso de un receptor oíd expresado en la vejiga en la patología de la BPH. De lo anterior, un antagonista del receptor oíd es prometedor como un agente para la prevención o tratamiento de una enfermedad del tracto urinario inferior, y similares.

Como ejemplo del compuesto que muestra una acción antagonista del receptor, el documento no patente 8 describe un compuesto representado por la fórmula.

El documento de patente 1 describe un compuesto representado por la fórmula

F

.X ,. F

El documento de patente 2 describe un compuesto representado por la fórmula

l'O

El documento de patente 3 describe un compuesto representado por la fórmula

y el documento no patente 9 describe un compuesto representado por la fórmula

Además, como derivados de iminopiridina, se conocen aquellos describen en los documentos de patente 4 a 7 y documentos no patente 1 a 32.

El documento de patente 8 describe compuestos representados por las fórmulas

Lista de referencia Literatura de patentes Documento de patente 1: WO /412 Documento de patente 2: US 3997666 Documento de patente 3: WO /427 Documento de patente 4: DD 263759 Documento de patente 5: EP 47977 Documento de patente 6: DD 16377 Documento de patente 7: JP-B-48-4544 Documento de patente 8: WO 8/5732 Literatura no patente

Documento no patente 1: Yakugaku Zasshi 126,187-198, 26 Documento no patente 2: Molecular Brain Research 63, 254-261,1999 Documento no patente 3: J. Urol. 16: 937-943,1998

Documento no patente 4: J. Urol. 174: 37-4, 25 Documento no patente 7: J. Urol. 173: 657-61, 25 Documento no patente 8: Eur. J. Pharmacol., 272 (1995) R5-R6 Documento no patente 9: Eur. J. Pharmacol., 445 (22), 21-29 Documento no patente 1: Heteroatom Chemistry (24), 15(4), 293-299 Documento no patente 11: Latvijas Kimijas Zurnals (1995), (3-4), 19-113 Documento no patente 12: Arzneimittel-Forschung (1995), 45(9), 957-62

Documento no patente 13: Journal of the Chinese Chemical Society (Talpei, Taiwán) (1993), 4(2), 181-7 Documento no patente 14: Zhurnal Strukturnoi Khimii (1988), 29(5), 169-72

Documento no patente 15: Latvijas PSR Zlnatnu Akademljas Vestís, Kimijas Serija (1986), (4), 471-8

Documento no patente 16: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestís, Kimijas Serija (1985), (3), 351-8

Documento no patente 17: Latvijas PSR Zinatnu Akademijas Vestís, Kimijas Serija (1985), (2), 2-5

Documento no patente 18: Tetrahedron (198), 36(6), 785-9

Documento no patente 19: Zeitschrift fuer Naturforschung, Teil B: Anorganische Chemie, Organische Chemie (198), 35B(4), 49-3

Documento no patente 2: Tetrahedron (1979), 35(21), 2591-3

Documento no patente 21: Fette, Seifen, Anstrichmittel (198), 82(2), 82-6

Documento no patente 22: Tetrahedron (1979), 35(6), 89-12

Documento no patente 23: Journal of Chemical Society of Japan (1978), (5), 73-6

Documento no patente 24: Tetrahedron Letters (1977), (15), 1333-6

Documento no patente 25: Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1976), 318(5), 75-3

Documento no patente 26: Zeitschrift fuer Chemie )973), 13(9), 342-3

Documento no patente 27: Journal of Chemical Society [Section] C: Organic (1971), (1), 1892-5

Documento no patente 28: Angewandte Chemie, International Edition in English (1971), 1(1), 68-7

Documento no patente 29: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1969), 17(11), 229-16

Documento no patente 3: Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1966), 14(8), 861-6

Documento no patente 31: Dokladi Akademii Nauk SSSR (1949), 66, 647-5

Documento no patente 32: Ann. (1925), 443, 272-39

Compendio de la invención

La presente invención tiene por objeto proporcionar un compuesto de utilidad como un agente para la prevención o el tratamiento de una enfermedad del tracto urinario inferior, y similares.

Los presentes inventores realizaron intensos estudios en vista de la situación antes mencionada y hallaron que un compuesto representado por la fórmula

en donde el anillo A- es un grupo de anillo aromático que tiene al menos un sustituyente R1 y que opcionalmente también tiene sustituyente(s),

R1 es un grupo seleccionado de 1

(1) un grupo representado por la fórmula -S()nR3, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s) y n es un número entero de a 2,

(2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(3) un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(4) un grupo amino sustituido con carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(5) un grupo alcoxicarbonilo y

(6) un grupo alquilo sustituido con hidroxi y

R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo acilo, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo hidroxi que opcionalmente tiene un sustituyente o un grupo mercapto que opcionalmente tiene un sustituyente (de ahora en más abreviado como compuesto (I))

o una de sus sales tiene una acción antagonista del receptor adrenérgico aiD en base a su estructura química específica. Sobre la base de este hallazgo, han completado la presente invención.

Conforme a ello, la presente invención se refiere a

[1] un compuesto representado por la fórmula

O

N

NH

(o

o

(I)

en donde

el anillo A- es un grupo de anillo aromático que tiene al menos un sustituyente R1 y que opcionalmente también tiene sustituyente(s),

R1 es un grupo seleccionado de

(1) un grupo representado por la fórmula -S()nR3, en donde R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s), y n es un número entero de a 2,

1. Un compuesto representado por la fórmula

en donde el anillo A- es un grupo de anillo aromático que tiene al menos un sustituyente R1 y que opcionalmente también tiene sustituyente(s),

R1 es un grupo seleccionado de

(1) un grupo representado por la fórmula -S()n3, en donde 3 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene sustituyente(s) o un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s) y n es un número entero de a 2,

(2) un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno no aromático que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(3) un grupo carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(4) un grupo amino sustituido con carbamoílo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

(5) un grupo alcoxicarbonilo y

(6) un grupo alquilo sustituido con hidroxi y

R2 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidrocarbonado que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo acilo, un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo amino que opcionalmente tiene sustituyente(s), un grupo hidroxi que opcionalmente tiene un sustituyente o un grupo mercapto que opcionalmente tiene un sustituyente,

siempre que se excluyan

5-cloro-1-{4-[(dimetilamino)sulfonil]bencil}-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[3-(1-hidroxi-1-rnetiletil)bencil]-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

3-{[3-(aminocarbonil)-5-cloro-2-iminopiridin-1 (2H)-il)metil}benzoato de metilo,

1-[3-(aminocarbonil)bencil]-5-cloro-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[4-cloro-2-(metilsulfonil)bencil]-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-2-imino-1-[4-(metilsulfonil)bencil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-2-imino-1-[2-metoxi-5-(metilsulfonil)bencil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[2-cloro-4-(metilsulfonil)bencil)-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-{3-cloro-5-[(metilamino)carbonil]bencil}-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-1-[2-cloro-5-(metilsulfonil)bencil]-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

1-[3-(aminocarbonil)-5-clorobencil]-5-cloro-2-imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida,

5-cloro-2-imino-1-[3-(metilsulfonil)bencil]-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida y 5-cloro-2-imino-1-(3-morfolin-4-ilbencil)-

1,2-dihidropiridin-3-carboxamida

o una de sus sales.

2. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A- es un grupo representado por

R

R

en donde

R1 es como se definió en la reivindicación 1 y

R4 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s).

3. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A- es un grupo representado por

en donde

R1 es como se definió en la reivindicación 1 y

R4 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s) y R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci_6.

4. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A- es un grupo representado por

en donde

R15 es (1) un átomo de halógeno, (2) un grupo alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno o (3) un grupo alquilo que opcionalmente tiene sustituyente(s),

m es un número entero de a 2 y

otros símbolos son como se definen en la reivindicación 1.

5. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el anillo A- es un grupo representado por

S()R3

S()nR

en donde

cada símbolo es como se definió en la reivindicación 1.

6. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde

el anillo A- es un grupo arilo Ce.-u o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, donde cada uno tiene al menos un sustituyente R1 y opcionalmente también tiene sustituyente(s);

R1 es un grupo seleccionado de

(1) un grupo representado por la fórmula -S(O)nR3, en donde R3 es

(1) un átomo de hidrógeno,

(2) un grupo alquilo C1-6 o

(3) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1-6 y n es un número entero de 1 ó 2,

(2)

H

(3) un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo C1-6,

(4) un grupo carbamoilamino o un grupo mono-o di-alquil C1-6-carbamoilamino,

(5) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo y

(6) un grupo alquilo C1-6 sustituido con hidroxilo;

R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; y el anillo A- opcionalmente tiene, además de R1, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de

(1) un átomo de halógeno,

(2) alcoxi C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno y

(3) alquilo C1-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno e hidroxilo.

7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el anillo A- es un grupo arilo C6-14 o un grupo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, en donde cada uno tiene al menos un sustituyente R1 y opcionalmente también tiene sustituyente(s);

R1 es un grupo seleccionado de

(1) un grupo representado por la fórmula -S(O)nR3,

en donde

R3 es

(1) un grupo alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 alcoxi C1-6,

(2) un grupo cicloalquilo C3-7,

(3) un grupo arilo C6-14 o

(4) un grupo amino opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de

(a) alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 alcoxi C1-6,

(b) cicloalquilo C3-7 y

(c) arilo C6-14 y

n es un número entero de 1 ó 2,

H

(3) un grupo carbamoílo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 alquilo Ci-6,

(4) un grupo carbamoilamino o un grupo mono-o di-alquil Ci-6-carbamoilamino,

(5) un grupo alcoxi Ci-6-carbonilo y

(6) un grupo alquilo Ci-6 sustituido con hidroxi;

R2 es un átomo de halógeno o un grupo alquilo Ci-6; y

el anillo A- también tiene opcionalmente, además de R1, 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de

(1) un átomo de halógeno,

(2) alcoxi Ci-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 átomos de halógeno y

(3) alquilo Ci-6 que opcionalmente tiene 1 a 3 sustituyentes seleccionados de un átomo de halógeno e hidroxilo.

8. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-cloro-1-[5-cloro-2-(metilsulfonil)bencil]-2-imino-

1.2- dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales.

9. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que 5-cloro-1-[5-5 cloro-2-(metilsulfinil)bencil]-2-imino-1,2- dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales.

1. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-cloro-1-[5-fluoro-2-(metilsulfonil)bencil]-2-imino-

1.2- dihidropiridin-1 3-carboxamida o una de sus sales.

11. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-cloro-1-[2-(etilsulfonil)-5-fluorobencil]-2-im¡no-

1.2- dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales.

12. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-cloro-1-(5-cloro-2-sulfamoilbencil)-2-imino-1,2- dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales.

13. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1, que es 5-cloro-1-[5-cloro-2-(2-oxopirrolid¡n-1-il)benc¡l]-2- imino-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida o una de sus sales.

14. Un agente farmacéutico que comprende el compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1.

15. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, para usar como un antagonista del adrenoceptor aiD.

16. El agente farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 14, para usar como un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior.

17. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 1 para usar en la prevención o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior en un mamífero.

18. Uso del compuesto o la sal de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de un agente para la prevención o el tratamiento de enfermedades del tracto urinario inferior.