Derivados de imidazol substituidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

donde

R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2 y -CH2CH2CH3 y

Q1 es seleccionado entre el grupo consistente en -CH2OCH2CH3 y -CH2CH2CH2CH3.

Derivados de imidazol substituidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica prioridad conforme a 35 USC 119 (e) para la Solicitud Provisional EE.UU. Nº 61/247.206, depositada el 30 de septiembre de 2009, cuyos contenidos son incorporados en su totalidad en el presente documento.

Campo de la invención Esta invención se relaciona con compuestos que son inhibidores de la interacción entre el receptor para los productos finales de la glicación avanzada (RAGE) y sus ligandos fisiológicos, tales como los productos finales glicados avanzados (AGE) , S100/calgranulina/EN-RAGE, !-amiloide y anfoterina, para el tratamiento de enfermedades mediadas por RAGE.

Antecedentes de la invención El receptor para los productos finales glicados avanzados (RAGE) es un miembro de la superfamilia de las inmunoglobulinas de las moléculas de la superficie celular. El dominio extracelular (N-terminal) de RAGE incluye tres regiones de tipo inmunoglobulina y un dominio de tipo V (variable) seguido de dos dominios de tipo C (constante) (Neeper et al., J. Biol. Chem. 267: 14998-15004 (1992) ) . El dominio extracelular va seguido de un único dominio de transmembrana y una corta cola citosólica altamente cargada. El dominio extracelular N-terminal puede ser aislado por proteolisis de RAGE para generar RAGE soluble (sRAGE) , compuesto por los dominios V y C.

RAGE se expresa en la mayoría de los tejidos, y en particular se encuentra en las neuronas corticales durante la embriogénesis (Hori et al. (1995) ) . También se encuentran niveles aumentados de RAGE en los tejidos en proceso de envejecimiento (Schleicher et al., J. Clin. Invest. 99 (3) : 457-468 (1997) ) y en la retina, la vasculatura y el riñón diabéticos (Schmidt et al., Nature Med. 1: 1002-1004 (1995) ) . La activación de RAGE en diferentes tejidos y órganos da lugar a una serie de consecuencias patofisiológicas. Se ha implicado a RAGE en una variedad de afecciones, que incluyen: la inflamación aguda y crónica (Hofmann et al., Cell 97: 889-901 (1999) ) y el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías, tales como un aumento en la permeabilidad vascular (Wautier et al., J. Clin. Invest. 97: 238-243 (1996) ) , nefropatía (Teillet et al., J. Am. Soc. Nephrol. 11: 1488-1497 (2000) ) , aterosclerosis (Vlassara et. al., The Finnish Medical Society DUODECIM, Ann. Med. 28: 419-426 (1996) ) y retinopatía (Hammes et al., Diabetologia 42: 603-607 (1999) ) . También se ha implicado a RAGE en la enfermedad de Alzheimer (Yan et al., Nature 382: 685-691 (1996) ) , la disfunción eréctil y la invasión y metástasis tumoral (Taguchi et al., Nature 405: 354357 (2000) ) .

Se ha implicado a los productos finales de la glicación avanzada (AGE) en una variedad de trastornos, incluyendo complicaciones asociadas a la diabetes y al envejecimiento normal. La incubación de proteínas o lípidos con azúcares aldosa da como resultado la glicación no enzimática y la oxidación de los grupos amino de las proteínas, para formar aductos de Amadori. Con el tiempo, los aductos sufren reorganizaciones, deshidrataciones y entrecruzamiento con otras proteínas adicionales, para formar complejos conocidos como AGE. Los factores que 45 promueven la formación de AGE incluyen una renovación proteica retardada (v.g. como en las amiloidosis) , una acumulación de macromoléculas que tienen un alto contenido en lisina y altos niveles de glucosa en sangre (v.g. como en la diabetes) (Hori et al., J. Biol. Chem. 270: 25752-761, (1995) ) .

Los AGE exhiben una unión específica y saturable a los receptores de la superficie celular sobre las células endoteliales de la microvasculatura, los monocitos y los macrófagos, las células musculares lisas, las células mesangiales y las neuronas.

Además de los AGE, otros compuestos pueden unirse a, e inhibir la interacción de ligandos fisiológicos con, RAGE. En el desarrollo normal, RAGE interacciona con la anfoterina, un polipéptido que media en el crecimiento de las 55 neuritas en neuronas embrionarias cultivadas (Hori et al., (1995) ) . RAGE ha mostrado también interaccionar con EN-RAGE, una proteína que tiene una similitud substancial con la calgranulina (Hofmann et al. (1999) ) . RAGE ha mostrado también interaccionar con la !-amiloide (Yan et al., Nature 389: 689-695 (1997) ; Yan et al., Nature 382: 685-691 (1996) ; Yan et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 94: 5296-5301 (1997) ) .

La unión de ligandos, tales como AGE, S100/calgranulina/EN-RAGE, !-amiloide, CML (N∀-carboximetillisina) y anfoterina, a RAGE ha mostrado modificar la expresión de una variedad de genes. Por ejemplo, en muchos tipos celulares la interacción entre RAGE y sus ligandos genera estrés oxidativo, que da lugar así a la activación del factor de transcripción sensible a radicales libres NF-#B y a la activación de los genes regulados por NF-#B, tales como las citoquinas IL-1!, TNF-∃ y similares.

Además, se ha visto que otras cuantas rutas reguladoras, tales como las que implican a p21ras, kinasas MAP, ERK1 y ERK2, se activan por unión de AGE y otros ligandos a RAGE. De hecho, la transcripción del propio RAGE está regulada al menos en parte por NF-#B. Por lo tanto, un bucle de retroalimentación positiva iniciado por la unión de ligandos impulsa una espiral ascendente, y con frecuencia perjudicial. La inhibición de la unión de ligandos fisiológicos a RAGE permite la regulación a menos de los cambios patofisiológicos ocasionados por concentraciones excesivas de AGE y otros ligandos para RAGE como se ha descrito anteriormente.

Por lo tanto, se necesita desarrollar compuestos que inhiban la unión de ligandos fisiológicos a RAGE.

WO 2005/000295 desvela compuestos antagonistas de RAGE.

Resumen de la invención La presente invención se relaciona con compuestos de Fórmula (I) : 15

o sus sales farmacéuticamente aceptables, donde R1 yR2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2 y -CH2CH2CH3, y Q1 es seleccionado entre el grupo consistente en -CH2OCH2CH3 y-CH2CH2CH2CH3.

Esta invención también provee de métodos de preparación de compuestos de Fórmula (I) o sales 25 farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y métodos para el uso de compuestos de Fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por RAGE.

Los compuestos de Fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de la interacción del receptor para los productos finales de la glicación avanzada (RAGE) con ligandos tales como productos finales glicados avanzados (AGE) , S100/calgranulina/EN-RAGE, !-amiloide y anfoterina. Los compuestos son también útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones en humanos que pueden responder a la inhibición de RAGE. Dichas enfermedades o afecciones incluyen, aunque sin limitación, la inflamación aguda y crónica, el desarrollo de complicaciones diabéticas tardías, tales como un aumento en la permeabilidad vascular, nefropatía, aterosclerosis y retinopatía, el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados, la disfunción eréctil, la invasión y metástasis tumoral y la osteoporosis.

El ámbito de la presente invención incluye combinaciones de los diversos aspectos, realizaciones y preferencias como se describe en el presente documento. 40

Breve descripción de los dibujos No aplicable.

Descripción detallada de la invención Las siguientes definiciones pretenden aclarar, pero no limitar, los términos definidos. Si un término en particular utilizado en el presente documento no está específicamente definido, dicho término no deberá ser considerado como indefinido. En lugar de ello, dichos términos son utilizados dentro de sus significados llanos y ordinarios.

Tal como se utilizan en el presente documento, se entenderá que los diversos grupos funcionales representados tienen un punto de unión en el grupo funcional que tiene el guión. En otras palabras, en el caso de -CH2CH2CH3, se entenderá que el punto de unión es el grupo CH2 en el extremo de la izquierda. En una primera realización, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 yR2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2 y 10 -CH2CH2CH3, y Q1 es seleccionado entre el grupo consistente en -CH2OCH2CH3 y-CH2CH2CH2CH3.

En una segunda realización, la presente invención proporciona un compuesto de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula (I) :

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2 y

-CH2CH2CH3 y Q1 es seleccionado entre el grupo consistente en -CH2OCH2CH3 y -CH2CH2CH2CH3.

2. El compuesto de Fórmula (I) de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R1 es

-CH3. 15

3. El compuesto de Fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde R2 es -CH3.

4. El compuesto de Fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable 20 del mismo, donde Q1 es -CH2OCH2CH3.

5. El compuesto de Fórmula (I) de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde Q1 es -CH2CH2CH2CH3.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto es una amina libre.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable, tal como una sal clorhidrato.

8. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es seleccionado entre el grupo consistente en

(R) -1- (4-{2-butil-1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dimetilaminopropan-2-ol, (R) -1- (4-{2-butil-1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dietilaminopropan-2-ol, (S) -1- (4-{2-butil-1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dimetilaminopropan-2-ol,

(S) -1- (4-{2-butil-1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dietilaminopropan-2-ol, (R) -1- (4-{1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-2-etoximetil-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dimetilaminopropan-2-ol, (S) -1- (4-{1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-2-etoximetil-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dimetilaminopropan-2-ol, (R) -1- (4-{1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-2-etoximetil-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dietilaminopropan-2-ol y (S) -1- (4-{1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-2-etoximetil-1H-imidazol-4-il}fenoxi) -3-dietilaminopropan-2-ol,

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es (R) -1- (4-{1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-2-etoximetil-1H

imidazol-4-il}fenoxi) -3-dimetilaminopropan-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 45

10. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto es (S) -1- (4-{1-[4- (4-clorofenoxi) fenil]-2-etoximetil-1Himidazol-4-il}fenoxi) -3-dimetilaminopropan-2-ol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Una combinación que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y uno o más de

otros agentes terapéuticos, por ejemplo donde el uno o más de otros agentes terapéuticos son seleccionados entre agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de plantas, antibióticos, hormonas, modificadores de la respuesta biológica, analgésicos, AINE, FARME, glucocorticoides, sulfonilureas, biguanidas, insulina, inhibidores de la colinesterasa, antipsicóticos, antidepresivos y anticonvulsivantes.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una combinación de la reivindicación 11 y un soporte farmacéuticamente aceptable. 5

13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, una combinación de la reivindicación 11 o una composición farmacéutica de la reivindicación 12 para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por RAGE, donde la enfermedad mediada por RAGE es seleccionada entre el grupo consistente en psoriasis, dermatitis atópica, inflamación asociada al trasplante de órganos, tejidos o células, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica,

sepsis, diabetes, fallo renal, citotoxicidad neuronal, reestenosis, síndrome de Down, demencia asociada a traumatismo cefálico, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, amiloidosis, enfermedad periodontal, neuropatía, degeneración neuronal, permeabilidad vascular, nefropatía, aterosclerosis, retinopatía, enfermedad de Alzheimer, disfunción eréctil, invasión tumoral, metástasis tumoral y osteoporosis.

14. El compuesto, combinación o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 13, donde la enfermedad mediada por RAGE es la Enfermedad de Alzheimer.

15. Un método para sintetizar un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende: mezclar un compuesto de Fórmula (X)

y una amina que tiene la fórmula R1R2NH, donde R1 y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CH3, -CH2CH3, -CH (CH3) 2 y -CH2CH2CH3 y

Q1 es seleccionado entre el grupo consistente en -CH2OCH2CH3 y -CH2CH2CH2CH3.