Derivados de furoxano solubles en agua que tienen actividad antitumoral.

Compuesto que tiene la fórmula**Fórmula** y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Derivados de furoxano solubles en agua que tienen actividad antitumoral

Campo de la invención

La presente invención encuentra aplicación en el campo de la medicina y, en particular, se refiere a compuestos solubles en agua novedosos con estructura de furoxano que pueden inhibir rutas metabólicas implicadas en el desarrollo de los tumores.

Técnica anterior

El cáncer de próstata es la segunda causa de muerte en la población masculina de los países occidentales. En el caso de cáncer localizado, la prostatectomía radical y la radioterapia local han revelado ser eficaces, mientras que en el caso del carcinoma de próstata metastásico (PCa) , desafortunadamente han revelado escasas propiedades de curación.

Por tanto, es necesario encontrar terapias alternativas para el cáncer de próstata metastásico que no responde a los tratamientos hormonales. El éxito de tal enfoque depende de la capacidad de las células T citotóxicas para eliminar las células tumorales. Sin embargo, si el entorno tumoral ejerce una acción de supresión sobre la acción de los linfocitos infiltrantes de tumor (TIL) específicos de antígeno, la inmunoterapia tiene escaso éxito.

Por tanto, es de importancia fundamental la comprensión de la biología de las células TIL y la modulación de la respuesta de las mismas por el tumor.

El papel del entorno tumoral prostático en la modulación de la respuesta de las células T se analizó mediante el uso de cultivo de PCa humano en una matriz de colágeno. Esta técnica ofrece la ventaja de mantener intacto el microentorno, así como todos los factores que pueden influir en la actividad de las células TIL, tales como la interacción célula-célula o la interacción entre una célula unida a la matriz y el líquido intersticial. Este nuevo enfoque ha permitido obtener resultados considerables. Generalmente, los TIL en las muestras de PCa son principalmente linfocitos T CD8+ (CD8+, CF45RA+, CD62L-y CCR7-) diferenciados y positivos para perforina, y por tanto pueden eliminar potencialmente las células cancerosas. Sin embargo, estas últimas están en estado durmiente, dado que no expresan marcadores de activación como CD25, CD69 y CD137. Además, al contrario que los linfocitos presentes en tejidos de próstata no tumorales y en la sangre periférica, los TIL no tienen respuesta a las señales de activación que actúan o bien sobre los TCR o bien sobre las rutas de señalización posteriores, lo que indica una deficiencia restringida al tumor. Adicionalmente, ha habido una amplia evidencia de que las enzimas arginasa (ARG) y NOsintasa (NOS) se sobreexpresan en PCa en comparación con la próstata hiperplásica, revelando la interesante observación de que realmente las células tumorales y no las células mieloides infiltrantes podrían ser la principal fuente de enzimas. Los resultados indican que la regulación en estado estacionario del estado durmiente de los TIL depende del metabolismo antitumoral aumentado del aminoácido L-arginina (L-Arg) , dado que la simple adición de inhibidor de NOS y ARG fue suficiente para producir los CTL, activarlos y comenzar una serie de acontecimientos que conducen a la polarización citolítica de los gránulos y a la eliminación de la diana. Además, también se demostró que la presencia de altos niveles de nitrotirosina en los TIL, que sugiere la producción local de peroxinitrito, se debe posiblemente a la actividad de ARG y NOS, dado que inhibir la actividad de las enzimas también conduce a 45 nitración de tirosina reducida.

Estos resultados identifican un mecanismo a través del cual el cáncer de próstata humano induce inmunosupresión in situ. Por tanto, los principios activos que controlan la generación de especies reactivas de nitrógeno (RNS) podrían ser útiles en el enfoque inmunoterápico para el tratamiento del cáncer, creando un entorno tumoral favorable para la activación de los linfocitos (Bronte et al., 2005) .

Los resultados de los ensayos clínicos revelaron que la eficacia de los diferentes enfoques inmunoterápicos no es adecuada para una transferencia inmediata y amplia al tratamiento terapéutico en pacientes.

Un importante concepto emergente es que el metabolismo alterado presente en el microentorno tumoral puede tener un profundo impacto sobre la actividad antitumoral. Considerando los resultados mencionados anteriormente, está claro que los principios activos que controlan la generación de las especies reactivas de nitrógeno (RNS) pueden aumentar considerablemente el impacto de los enfoques inmunoterápicos para el tratamiento de cáncer.

Los adyuvantes convencionales ya conocidos, tales como las citocinas y los activadores del antígeno que presentan las células, se caracterizan por una amplia actividad sobre el sistema inmunitario, pero carecen de selectividad y pueden conducir a considerables efectos adversos.

Por tanto, continuamente surge la necesidad de encontrar compuestos novedosos libres de tales inconvenientes.

El documento de la técnica anterior J. Med. Chem. 2003, 46, 747-754 da a conocer ésteres de aspirina como

donador de NO.

Sumario de la invención

Por tanto, el fin de la presente invención es proporcionar compuestos novedosos que puedan interferir con algunas rutas metabólicas correlacionadas con el desarrollo de tumores y que potencien la función de los linfocitos antitumorales presentes espontáneamente, generados en el paciente tras la vacunación o transferidos tras terapia celular (ACT) .

Objeto de la invención

Un primer objeto de la invención se refiere a los compuestos de N-óxido de 1, 2, 5-oxadiazol solubles en agua de fórmula (II) , (III) y (IV) de la reivindicación 1.

En un segundo objeto, la invención describe estos compuestos para su uso como medicamento y, en un aspecto preferido, para su uso como medicamento en la terapia de patologías caracterizadas por la generación de especies reactivas de nitrógeno.

Según un aspecto incluso más preferido, tales patologías comprenden neoplasias, enfermedades inflamatorias o 20 infecciones crónicas.

Los compuestos se describen en particular para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata.

En un objeto adicional, los compuestos descritos en la invención se usan como adyuvantes en los protocolos de 25 inmunoterapia contra el cáncer.

Además, se describen composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos según la invención.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 representa el esquema de síntesis del compuesto MC526; la figura 2 representa el esquema de síntesis del compuesto MC596;

la figura 3 representa el esquema de síntesis del compuesto MC598; las figuras 4, 5 y 6 muestran los resultados del ensayo de estabilidad de los compuestos MC526, MC596 y MC598, respectivamente, en suero humano;

la figura 7 muestra los resultados del ensayo de proliferación del compuesto MC526; la figura 8 muestra los resultados del ensayo de liberación de cromo.

Descripción detallada de la invención

Según un primer objeto, la invención se refiere a los compuestos de N-óxido de 1, 2, 5-oxadiazol solubles:

** (Ver fórmula) **

** (Ver fórmula) **

Se usan sales farmacéuticamente aceptables para indicar sales adecuadas para su administración a seres humanos o animales y que tienen propiedades tecnológicas adecuadas, tales como por ejemplo, sal de sodio, potasio, amonio, cinc o cualquier sal con aminoácidos (véase, para referencia general, Remingtonâ?s Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA 17ª edición, 1985) .

Los compuestos de la invención mostraron ventajosamente que eran particularmente solubles en agua y eran 10 particularmente estables en un entorno ácido a un pH de 1-2.

En cambio, tienen una semivida corta (t1/2 <2 minutos) tras el contacto con suero humano en el que se hidrolizan rápidamente. Por tanto, los compuestos de la invención son particularmente adecuados para su uso como medicamento, en particular para el tratamiento de las patologías correlacionadas con la generación de especies

reactivas de nitrógeno (RNS) .

Ejemplos de tales patologías comprenden neoplasias, enfermedades inflamatorias o infecciones crónicas.

En un aspecto preferido, los compuestos de la presente invención se usan para el tratamiento de cáncer de próstata y, en particular, los compuestos de fórmula (II) , (III) y (IV) , pueden usarse de manera útil para tal fin. Con respecto a esto, los compuestos mencionados anteriormente pueden formularse, junto con excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados según la forma farmacéutica seleccionada.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto que tiene la fórmula 5 ,

** (Ver fórmula) **

ó

** (Ver fórmula) **

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como medicamento.

3. Compuesto según la reivindicación 1, para su uso como medicamento en la terapia de patologías caracterizadas por la generación de especies reactivas de nitrógeno.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que dichas patologías comprenden neoplasias, enfermedades inflamatorias o infecciones crónicas.

5. Compuesto según la reivindicación 3 ó 4, para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata.

6. Compuesto según la reivindicación 2, para su uso como adyuvante en los protocolos de inmunoterapia contra neoplasias.

7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que tales neoplasias incluyen el cáncer de próstata.

8. Composición farmacéutica que comprende uno o más de los compuestos según la reivindicación 1.

9. Composición farmacéutica según la reivindicación 8, que comprende excipientes y aditivos seleccionados del grupo que comprende diluyentes, disolventes, agentes de carga, modificadores reológicos, estabilizadores, estabilizadores del pH, agentes de unión, tampones, agentes disgregantes, conservantes, agentes elastizantes, emulsionantes, agentes quelantes, agentes lubricantes, edulcorantes, agentes dulcificantes, agentes colorantes y agentes aromatizantes; solos o en combinación de los mismos.