Derivados de desoxiactagardina.

Desoxiactagardina B (7-amino-1-heptilamida monocarboxamida) y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables

Derivados de desoxiactagardina La presente invención se refiere a determinados compuestos nuevos, composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de los compuestos y composiciones para el tratamiento de infecciones microbianas en particular infección por C. difficile, especialmente en el colon y/o la parte inferior del intestino.

Muchos compuestos antibióticos se han identificado a partir de fuentes naturales incluyendo microorganismos. Con frecuencia, los compuestos antibióticos tienen una estructura química complicada y en particular una estructura estereoquímica complicada.

Recientemente, se ha identificado una nueva serie química de antibióticos, en el documento WO 2007/083112, basada en desoxiactagardina B. La desoxiactagardina B se sintetiza por medio de la bacteria Actinoplanes liguriae y ella misma y un número de sus derivados muestran propiedades antibacterianas prometedoras.

Ahora se han identificado nuevos compuestos de desoxiactagardina de tipo A y B con propiedades optimizadas, lo que los convierte en particularmente apropiados para su uso en el tratamiento de infecciones microbianas, por ejemplo infección por Clostridium, tal como C. perfringens, C. difficile, C. tetani y/o C. botilium, en particular C. difficile, especialmente la infección de colon y/o parte inferior del intestino y diarrea asociada a infección microbiana.

En un aspecto se proporciona Desoxiactagardina B (7-amino-1-heptilamida monocarboxamida, y sus sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos) .

Los compuestos de la divulgación resultan ventajosos porque tienen una actividad antibacteriana muy elevada frente a una o más cepas de C. difficile, por ejemplo cuando la actividad se mide por medio de un ensayo convencional tal como concentraciones mínimas inhibidoras (MICs) , generalmente los compuestos de la divulgación tiene un MIC de 2 μg/ml o menos frente a una o más cepas de C. difficile. Además, el compuesto de la divulgación tiene una actividad muy elevada frente a un número de cepas comunes de C. difficile.

Adicionalmente, los compuestos de la presente divulgación se adaptan particularmente a la administración a humanos y animales debido a que tienen baja actividad antibacteriana frente a flora intestinal sana de origen natural que se encuentra en el cuerpo. En el caso del tratamiento de diarrea inducida por una infección microbiana tal como C. difficile cabe esperar que se observe una recurrencia reducida de síntomas, después del tratamiento con los presentes compuestos, en comparación con el tratamiento con antibióticos conocidos, de la capacidad de la flora natural para sobrevivir al tratamiento con los presentes compuestos. En particular, los compuestos de la divulgación muestran una actividad muy baja frente a Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bifidobacterium longum, Lactobacillus rhamnosus y una actividad moderadamente baja frente a Peptostreptococcus anaerobius y Bifidobacterium adolescentis.

Lo que es más, cuando se administran por vía oral, los compuestos de la divulgación no se adsorben de forma sistémica, lo que permite la administración de una concentración relativamente elevada del compuesto activo a la diana en el colon/intestinos. De este modo, debido a que no existe administración sistémica de los compuestos cuando se administran por vía oral, entonces esto puede minimizar cualquier exposición potencial de los pacientes a 45 los efectos secundarios.

La infección y/o proliferación de C. difficile es un problema común en los pacientes durante la hospitalización. Presenta un peligro real para el sistema sanitario y puede suponer una amenaza para la vida en pacientes vulnerables tales como pacientes ancianos.

Actualmente, vancomicina es el tratamiento convencional para los casos graves de infección por C. difficile. Por tanto, los compuestos alternativos para su uso en el tratamiento de C. difficile podrían resultar útiles, se requiere que dichos compuestos tengan una actividad aproximadamente igual o mejor que la de vancomicina.

Determinados compuestos se encuentran bajo investigación para el tratamiento de C. difficile y/o enterococos resistentes a vancomicina pero, con frecuencia, el principio activo se degrada por medio del ácido y/o enzimas del estómago o intestinos. Dichos compuestos requieren la administración parenteral o formulaciones especiales tales como el revestimiento entérico o formulaciones de cápsula con el fin de garantizar que el principio activo se administra al colon de forma no degradada. Sorprendentemente, los presentes compuestos, aunque comprenden componentes de péptido, no son degradados de forma significativa por las enzimas o ácidos del estómago. De este modo, los compuestos de la divulgación son particularmente apropiados para administración oral. Esto puede resultar ventajoso ya que permite flexibilidad para formular los compuestos en una formulación simple y eficaz, permitiendo la administración de un compuesto activo no degradado al colon de forma local.

El compuesto de la presente divulgación, se puede preparar por medio de síntesis de desoxiactagardina B como intermedio en A. liguriae. El rendimiento de deoxiactagardina B es el doble o más que el rendimiento de los

intermedios de tipo actagardina A preparados por medio de Actinoplanes garbadinensis. Esto puede ser importante desde una perspectiva de procesado/comercial.

Las propiedades físicas de los compuestos de la divulgación tales como solubilidad, estabilidad y similares resultan 5 adecuadas para el uso terapéutico pretendido.

Breve descripción de los dibujos

Figura 1 muestra la susceptibilidad a la digestión enzimática de nisina y un derivado de desoxiactagardina B. Figura 2 muestra los resultados de un modelo in vivo para C. difficile. Figura 3 muestra la cantidad de compuestos recuperados tras administración oral. Figura 4 muestra un análisis de HPLC de los materiales de partida para el Ejemplo 1. Figura 5 muestra un análisis de HPLC tras haberse completado la reacción del Ejemplo 1. Figura 6 muestra un análisis de HPLC tras la concentración C18 Bond Elut del compuesto del Ejemplo 1. Figura 7 muestra un análisis de HPLC del compuesto del Ejemplo 1 tras cromatografía ultrarrápida.

Descripción detallada

La presente invención proporciona Desoxiactagardina B (7-amino-1-heptilamida monocarboxamida, que puede venir representada por medio de la fórmula (II) :

** (Ver fórmula) **

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos.

El compuesto de la divulgación tiene un MIC frente a al menos una cepa de C. difficile de 1 μg/ml o menos y 20 generalmente una actividad frente a otras cepas comunes de C. difficile de 2 μg/ml o menos. El compuesto de la invención tiene una actividad de 1 μg/ml o menos frente a muchas cepas comunes de C. difficile.

Los métodos de preparación de los compuestos similares a los compuestos de la presente divulgación se describen en el documento WO 2007/083112.

Los compuestos de la presente divulgación pueden estar en forma de y/o se pueden administrar como sal farmacéuticamente aceptable. Para una revisión de sales apropiadas, véase Berge et al., J. Pharm. Sci, 1977, 66, 1

19.

Normalmente, se puede preparar fácilmente una sal farmacéuticamente aceptable por medio del uso de un ácido o base deseados como apropiados. La sal puede precipitar a partir de una solución y se puede recoger por medio de filtración o se puede recuperar por medio de evaporación del disolvente, por ejemplo, se puede disolver el

compuesto de la invención en un disolvente apropiado, por ejemplo un alcohol tal como metanol, y se puede añadir el ácido en el mismo disolvente u otro disolvente apropiado. Posteriormente, la sal de adición ácida resultante puede precipitar directamente, o por medio de adición de un disolvente menos polar tal como éter diisopropílico o hexano, y se puede aislar por medio de filtración.

La persona experta apreciará que cuando el compuesto de la invención contiene más de un grupo básico también se pueden formar sales bis o tris y son sales de acuerdo con la presente divulgación.

Se forman sales de adición apropiadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos que forman sales no tóxicas y ejemplos son lactobionato, mandelato (incluyendo (S) - (+) -mandelato, (R) - (-) -mandelato y (R, S) -mandelato) , hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, nitrato, fosfato, hidrogeno fosfato, glutamato, acetato, trifluoroacetato, maleato, malato, fumarato, lactato, tartrato, citrato, formiato, gluconato, succinato, etil succinato (4etoxi-4-oxobutanoato) , piruvato, oxalato, oxaloacetato,... [Seguir leyendo]

1. Desoxiactagardina B (7-amino-1-heptilamida monocarboxamida) y sus sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables. 5

2. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. La composición de acuerdo con la reivindicación 2, para administración oral o administración parenteral. 10

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3 para su uso en tratamiento.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3 15 para su uso en el tratamiento de una infección microbiana.

6. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la infección microbiana es una infección de C. difficile.

7. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la infección de C. difficile está en el colon y/o en la porción inferior del intestino.

8. El compuesto o la composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la infección microbiana es proliferación bacteriana en el intestino delgado. 25

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una composición de acuerdo con las reivindicaciones 2 o 3 para su uso en el tratamiento de colitis ulcerosa o de síndrome de intestino irritable.

10. Un método para la preparación de Desoxiactagardina B (7-amino-1-heptilamida monocarboxamida) de la

reivindicación 1, comprendiendo el método las etapas de hacer reaccionar la Desoxiactagardina B con 1, 7diaminoheptano en presencia de diisopropiletilamina y hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tri-pirrolidinofosfonio (PyBOP) en DMF.

11. El método de la reivindicación 10, en el que la Desoxiactagardina B se sintetiza en A. liguriae. 35