Procedimiento para la preparación de caspofungina y sus compuestos intermedios.

Compuesto de fórmula VII

o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo,

en el que R1 es -(CO)NH2, -CH2NH2 o -CN;

R2 ≥ R3 ≥ H o R2 y R3 juntos forman un boronato o éster de borato cíclico;

X es un grupo auxiliar seleccionado de entre el grupo que consiste en i) un anillo aromático heterocíclico de cinco oseis eslabones que comprende por lo menos un átomo de N que forma parte de un grupo imina, en el que dichoátomo de N forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico, y ii) tetrazolilo para el cual un átomo denitrógeno forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico.

Procedimiento para la preparación de caspofungina y sus compuestos intermedios.

Campo de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado para la preparación de caspofungina representada por la fórmula I:

Antecedentes La caspofungina es el primero de una nueva clase de agentes antifúngicos semisintéticos que pertenecen a la clase de equinocandinas. El fármaco se prepara por modificación sintética de neumocandina B0 que se obtiene por fermentación del hongo Glarea lozoyensis. Caspofungina inhibe la biosíntesis

- (1- 3) -D-glucano, componente integral de la pared celular de los hongos, y está indicada para el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes que son resistentes o intolerantes a otras terapias, así como en la terapia empírica para presuntas

infecciones fúngicas en pacientes neutropénicos febriles. Merck & Co. comercializa la caspofungina en forma de su sal diacetato, con la denominación comercial de Cancidas®.

La caspofungina como compuesto se reivindica en la patente US nº 5.378.804 de por Merck & Co. El fármaco se preparó en una secuencia sintética larga con un rendimiento global del 0, 7% en neumocandina B0. Los dos primeros pasos de síntesis fueron objeto de la solicitud de patente EP 0 535 967 A2. La reducción de la amida primaria se efectuó en dos pasos, es decir, deshidratación con cloruro cianúrico dando un nitrilo intermedio que se redujo con borohidruro de sodio en presencia de cloruro de cobalto (II) . La cadena lateral amínica se introdujo por sustitución de 2-aminoetanotiol por la función hidroxi hemiamínica, la oxidación a la sulfona, seguida de sustitución con 1, 2diaminoetano.

El producto de reducción de la neumocandina B0, compuesto de fórmula III en el Esquema 1, se reivindica como un compuesto en la patente US nº 5.939.384.

Journet y colaboradores describen una reducción mejorada en dos etapas de la amida primaria en un análogo de equinocandina próximo (Journet et al., J. Org. Chem.. 1999, 64, 2411-2417) . Cuando la deshidratación de cloruro cianúrico se realizó a -30ºC con un control cuidadoso del contenido de agua se obtuvo una reacción muy eficiente. La función nitrilo resultante se redujo después en condiciones de hidrogenación catalítica con alto rendimiento.

La reducción de la amida primaria con complejos de borano en una etapa directamente a la amina correspondiente se describe en la patente US nº 5.552.521. Al tratar neumocandina B0 con el complejo de borano-sulfuro de dimetilo en THF seco a 0ºC en exceso se obtuvo el producto de reducción con 43% de rendimiento. El proceso mejoró más cuando 2-aminoetanotiol se sustituyó por tiofenol. Se omite una etapa de reacción ya que el grupo tiofenol puede sustituirse con 1, 2-diaminoetano directamente sin oxidación previa del sulfuro a la sulfona. Sin embargo, tiofenol es 45 muy maloliente y bastante tóxico.

La utilización de la protección del éster de boronato en la síntesis de caspofungina se describe en la patente US nº

5.936.062. Antes de la reducción de la amida primaria con borano, los dos sistemas de diol adyacentes están protegidos como los ésteres de fenilboronato. La preparación ácida de la mezcla de reacción libera entonces 50 neumocandina B0 reducida con 61% de rendimiento. La patente reivindica el derivado bis (fenilboronato) de neumocandina B0.

Cuando se hace reaccionar neumocandina B0 con ácido fenilbórico antes del tratamiento con tiofenol bajo catálisis ácida, se puede minimizar algunas impurezas del proceso, véase la patente US nº 7.214.768. La epimerización de la posición bencílica, así como la sustitución de la función hidroxi bencílica, se suprime cuando el alcohol bencílico se modifica como un éster de boronato.

Además, en el documento WO 2007/057141, se da a conocer todavía otro procedimiento para la síntesis de caspofungina. El procedimiento se basa en la reducción de dos etapas de la amida primaria a la amina a través del nitrilo correspondiente e incluye nuevos compuestos intermedios.

Leonard y colaboradores en Merck Research Laboronatories proporcionan una descripción detallada de la elaboración de la síntesis de caspofungina, y el procedimiento presentado se dice que es el proceso real de fabricación, Leonard et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 2335-2343. La protección del éster de fenilboronato está incluida en la reducción de la amida primaria, así como durante la inserción del tiofenol bajo catálisis ácida. El rendimiento global de caspofungina a partir de neumocandina B0 se comunica que es del 45%. El procedimiento consta de tres etapas de reacción química y dos purificaciones cromatográficas.

Como la sustitución de la función hidroxi hemiamínica directamente con el 1, 2-diaminoetano ha resultado ser difícil (Leonard et al.) , una secuencia de dos etapas ha sido necesaria en la introducción de la cadena lateral de la etilendiamina. Según el procedimiento general descrito en la técnica anterior, se han utilizado nucleófilos con azufre 20 tales como tiofenol como grupos auxiliares ya que se sustituyen fácilmente por la función hidroxi hemiamínica y pueden ser expulsados por un segundo nucleófilo (es decir, 1, 2-diaminoetano) directamente o después de la oxidación. En particular, tiofenol ha tenido éxito como un grupo auxiliar en la síntesis de caspofungina. Sin embargo, tiofenol es muy tóxico y maloliente, y su utilización en la producción a escala requiere equipo especial. Por lo tanto, un procedimiento que no depende de la utilización de tiofenol es favorable tanto desde el punto de vista económico como medioambiental.

Como los procedimientos generales de producción de caspofungina implican muchas etapas de síntesis y purificación, y una cantidad sustancial de material se pierde durante el proceso, continúa habiendo necesidad de un procedimiento mejorado de producción de caspofungina. Además, los procedimientos más eficientes disponibles se basan en la utilización de tiofenol muy maloliente y tóxico como grupo auxiliar.

Sumario de la invención Los presentes inventores han descubierto que la caspofungina se puede preparar utilizando un nuevo compuesto intermedio de fórmula VII como se muestra a continuación que permite evitar la utilización de tioles, tales como tiofenol para la introducción de un grupo auxiliar adecuado o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo, en la que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN;

R2 = R3 = H o R2 y R3 juntos forman un boronato o éster de borato cíclico;

X es un grupo auxiliar seleccionado de entre el grupo que consta de i) un anillo aromático heterocíclico de cinco o 45 seis eslabones que comprende por lo menos un átomo de N que forma parte de un grupo imino, en el que dicho átomo de N forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico, y ii) tetrazolilo para el que un átomo de nitrógeno forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico.

Según un aspecto de la invención, el producto de reducción de neumocandina B0 de fórmula III se hace reaccionar

con un reactivo para la introducción de un grupo auxiliar X, proporcionando un compuesto intermedio IV después de la sustitución de la función hidroxi hemiamínica, véase el Esquema 1.

Esquema 1

Cuando el compuesto de fórmula IV se trata con 1, 2-diaminoetano, se libera caspofungina después de la sustitución del grupo auxiliar X y la eliminación de los posibles grupos protectores.

La presente invención por lo tanto proporciona un compuesto de fórmula VII

o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo, en la que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN; R2 = R3 = H o R2 y R3 juntos forman un boronato o éster de borato cíclico;

X es un grupo auxiliar seleccionado de entre el grupo que consiste en i) un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis eslabones que comprende por lo menos un átomo de N que forma parte de un grupo imina, en el que dicho átomo de N forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico, y ii) tetrazolilo para los que un átomo de nitrógeno forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico.

Los compuestos de fórmula VII son particularmente útiles como intermedios en la síntesis de caspofungina y compuestos relacionados.

Según todavía otro aspecto, se proporcionan compuestos intermedios que son útiles en la preparación de o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo, en el que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN. Según otro aspecto, se proporciona un compuesto de fórmula (VII) , (V) , (V ') y (VI) , en las que R1 es -CH2NH2. La presente invención también proporciona un procedimiento para producir un compuesto de fórmula... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula VII

o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo, en el que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN;

R2 = R3 = H o R2 y R3 juntos forman un boronato o éster de borato cíclico;

X es un grupo auxiliar seleccionado de entre el grupo que consiste en i) un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis eslabones que comprende por lo menos un átomo de N que forma parte de un grupo imina, en el que dicho átomo de N forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico, y ii) tetrazolilo para el cual un átomo de nitrógeno forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es -CH2NH2.

3. Compuesto de fórmula V o V'

o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo, en el que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN.

4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R1 es -CH2NH2.

5. Compuesto de la fórmula (VI)

o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo, en el que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN.

6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 es -CH2NH2 o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo.

7. Procedimiento de producción de un compuesto de fórmula VIII

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que comprende las etapas siguientes a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII o una sal de adición de ácido del mismo en el que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN; R2 = R3 = H o R2 y R3 juntos forman un boronato o éster de borato cíclico;

X es un grupo auxiliar seleccionado de entre el grupo que consiste en i) un anillo aromático heterocíclico de cinco o seis eslabones que comprende por lo menos un átomo de N que forma parte de un grupo imina, en el que dicho átomo de N forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico, y ii) tetrazolilo para el cual un átomo de nitrógeno forma el punto de conexión al anillo ciclohexapeptídico, con 1, 2-diaminoetano para obtener un compuesto de fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

y

b) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tal como se 10 obtuvo en la etapa a) .

Caspofungina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma que comprende las etapas siguientes en la que R1 es - (CO) NH2, -CH2NH2 o -CN con i) un compuesto aromático heterocíclico de cinco o seis eslabones que comprende por lo menos un átomo de N que forma parte de un grupo imina, o ii) tetrazol para formar un compuesto de fórmula VII

en la que R1 y X son como se han definido anteriormente;

R2 = R3 = H o R2 y R3 juntos forman un boronato o éster de borato cíclico;

b) seguido de la sustitución de X por 1, 2-diaminoetano para obtener un compuesto de fórmula VIII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo c) opcionalmente aislar el compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a condición de que si R1 en la fórmula IX es - (CO) NH2 o -CN, se lleve a cabo una reducción antes o después de la etapa a) o b) , respectivamente para proporcionar el compuesto de fórmula I como producto final.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que la etapa a) a c) , incluyendo la reducción de R1, se realizan como un procedimiento resumido en un solo recipiente.

10. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que X se introduce en la reacción con piridina y el compuesto de fórmula VII es o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo.

11. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que X se introduce en la reacción con tetrazol y el compuesto de fórmula VII es o una sal de adición de ácido o un solvato del mismo.