Derivados de cromano sustituidos, medicamentos y utilización en terapia.

Compuesto de fórmula (I-a):**Fórmula**

en la que:

R1 es hidroxi,

halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi, cloro, bromo, yodo o NR10R11;

el dibujo "---" representa un enlace sencillo y R2 es un hidrógeno o hidroxi;

R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13, (O)nalquilenoC1-4 NR14R15 o alquilo C1-6;

R4, R5, R6, R8 y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13 o alquilo C1-6;

R7 es alcoxi C1-6;

R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o trialquilsililo;

R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o NR10R11;

n representa 0 o 1; y

R14 y R15 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o NR14R15 cuando se toma conjuntamente representa un heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 miembros;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de cromano sustituidos, medicamentos y utilización en terapia.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a determinados derivados de cromano nuevos y a sus sales y derivados, a las composiciones que contienen los mismos, a los procedimientos para su preparación y a utilizaciones de los mismos como agentes terapéuticos particularmente como agentes selectivos quimioterapéuticos y anticancerígenos.

Antecedentes de la invención

Se conocen más de 700 diferentes isoflavonas que se producen de manera natural, algunas de las cuales presentan propiedades biológicas con posible beneficio terapéutico.

La patente US n° 5.726.202 da a conocer de manera genérica determinados compuestos de isoflavano, particularmente 3,4-diarilcromano y centcromano para el tratamiento de la hipertrofia prostética benigna.

Los documentos WO 01/17986 y WO 05/049008 también dan a conocer determinados compuestos de isoflavano.

Sumario de la invención

Sorprendentemente, se ha descubierto un nuevo grupo de compuestos de fórmula general (l-a) que muestran importantes actividades terapéuticas incluyendo fuerte actividad anticancerígena, selectividad quimioterapéutica y radiosensibilización de cánceres.

Por tanto, según un aspecto de la presente invención está previsto un compuesto de fórmula (l-a):

Ri es hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, cloro, bromo, yodo o NR10R11;

el trazado " "representa un enlace sencillo y R2 es hidrógeno o hidroxi;

R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13, (0)nalquilenoCi-4 NR14R15 o alquilo Ci-e;

R4, R5, R6, Rs y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13 o alquilo Ci_e;

R7 es alcoxi Ci-6¡

R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 0 trialquilsililo;

R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o NR10R11; n representa 0 o 1; y

R14 y R15 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o NR14R15 cuando se toma conjuntamente representa un heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 miembros;

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

Según otro aspecto de la presente invención, está prevista una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de fórmula (l-a) o una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con uno o más portadores, excipientes, componentes auxiliares y/o diluyentes farmacéuticos.

en la que:

Por tanto, según otro aspecto de la presente invención están previstos el compuesto de fórmula (l-a) y sus sales farmacéuticamente aceptables para su utilización en quimioterapia o como agentes de radiosensibilización o qulmlosenslblllzaclón.

Breve descripción de la figura

Figura 1. Muestra la farmacoclnétlca y la distribución del compuesto n° 1 identificado a continuación en suero, heces y orina. Se presentan los valores promedio para las concentraciones libre y total del compuesto (+EEM) como una representación gráfica semilogarítmica en la parte A y como una representación gráfica lineal convencional en la parte B.

Descripción detallada de la invención

Se ha descubierto que los compuestos de fórmula general (l-a) muestran propiedades biológicas y farmacéuticas sorprendentes e inesperadas.

Se cree que los compuestos de fórmula (l-a) de la invención presentan perfiles de toxicidad favorables con células normales y buena biodisponibilidad. Sorprendentemente, los compuestos de la invención muestran actividad anticancerígena, significativamente mejor que o al menos comparable con los tratamientos contra el cáncer conocidos.

Los compuestos de fórmula (l-a) son cistostáticos y citotóxicos frente a una amplia gama de células cancerosas de origen humano y animal. Por células cancerosas, se entienden células que presentan características malignas y que se distinguen de las células no cancerosas por su comportamiento y crecimiento no regulado que habitualmente es potencialmente mortal, en última instancia, a menos que se trate de manera satisfactoria. Se ha descubierto que las células cancerosas que responden a compuestos de fórmula (l-a) son de origen epitelial (por ejemplo, células de cáncer de próstata, de ovario, de cuello uterino, de mama, de vesícula biliar, de páncreas, colorrectal, renal y carcinoma amicróntico pulmonar de células no pequeñas), de origen mesenquimatoso (por ejemplo, células cancerosas de melanoma, mesotelioma y sarcoma), y de origen neural (por ejemplo, células cancerosas de glioma).

Es sumamente inusual y sorprendente hallar un grupo relacionado de compuestos que presentan una potente citotoxicidad de este tipo frente a células cancerosas. Además, se cree que los compuestos según la invención también presentan baja toxicidad frente a células no cancerosas tales como queratinocitos derivados de prepucio humano. Una selectividad de este tipo de las células cancerosas es sumamente inusual e inesperada.

De manera ventajosa, los compuestos de fórmula (l-a) muestran citotoxicidad frente a células cancerosas que están bien reconocidas por ser poco sensibles a fármacos anticancerígenos convencionales. Es sumamente inusual e inesperado hallar una potente actividad de este tipo frente a cánceres, por ejemplo, colangiocarcinoma, adenocarcinoma de páncreas y melanoma, que son muy resistentes a fármacos anticancerígenos conocidos.

De manera ventajosa, los compuestos de fórmula (l-a) también parecen presentar una capacidad para radiosensibilizar células cancerosas, mediante lo cual se entiende que estos compuestos o bien reducen la cantidad de irradiación gamma que se requiere para destruir las células, o bien convierten las células cancerosas de un estado de radiorresistencia a uno de radiosensibilidad.

Adicionalmente, se cree que los compuestos de fórmula (l-a) presentan actividad de quimiosensibilización, es decir aumentan la citotoxicidad de agentes quimioterapéuticos, especialmente frente a células cancerosas, y/o convierten células cancerosas de un estado de quimiorresistencia a un estado de quimiosensibilidad.

Los compuestos de la invención también pueden proporcionar propiedades quimio y/o radioprotectoras a las células no cancerosas. Esto presenta implicaciones terapéuticas significativas debido a que los efectos secundarios traumáticos de la quimioterapia y la radioterapia están provocados por la toxicidad de los tratamientos tradicionales para las células no cancerosas.

Las propiedades descritas anteriormente ofrecen ventajas clínicas significativas.

Las propiedades radio- y/o quimioprotectoras de los compuestos de la invención pueden emplearse para proteger individuos sanos frente a los efectos de la radiación y/o toxinas químicas, o disminuir los efectos de las mismas.

Las propiedades descritas anteriormente proporcionan ventajas clínicas significativas.

La invención proporciona asimismo unos compuestos de fórmula (l-a) y sus sales farmacéuticamente aceptables para su utilización en el tratamiento de pacientes con cáncer reduciendo la tasa de crecimiento de dichos tumores o reduciendo el tamaño de dichos tumores a través de terapia con dichos compuestos solos, o en combinación entre sí, y/o en combinación con otros agentes anticancerosos, y/o en combinación con radioterapia.

Generalmente, en los compuestos de fórmula (l-a) según la invención, los sustituyentes Rs y R9 se distribuirán tal como se muestra a continuación:

Generalmente, en los compuestos de fórmula (l-a) según la invención, los sustituyentes R3, R4 y Rs se distribuirán tal como se muestra a continuación:

En los compuestos de fórmula (l-a), el trazado " representa un enlace sencillo.

Preferentemente, en los compuestos de la invención R3, se encuentra en la posición para.

En los compuestos de la invención cuando R3 representa (O)n-alquileno C1-4 NR14R15 representa preferentemente -0-alquilenoC2 NR14R15 en el que NR14R15 representa pirrolidinilo.

En los compuestos de fórmula (l-a), R7 representa alcoxi Ci_6, especialmente metoxilo.

En otro aspecto preferido, la invención proporciona los compuestos de fórmula (l-b):

o una sal de los mismos, en los que

R1 representa hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo Ci_6, alquilo C1-6 con sustitución opcional por uno o más grupos grupos hidroxi, cloro, bromo, yodo o NR10R11;... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (l-a):

(I-a)

en la que:

Ri es hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, alquenilo C2-6, fluoroalquilo C1-6 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más grupos hidroxi, cloro, bromo, yodo o NR10R11;

el dibujo representa un enlace sencillo y R2 es un hidrógeno o hidroxi;

R3 es hidrógeno, hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, COOR12, COR13, (0)nalquilenoCi-4 NR14R15 o alquilo Ci-e;

R4, R5, Re, Rs y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi, halo, NR10R11, cicloalquilo C3-6, alcoxi C1-6, fluoroalquilo Ci-e, alquenilo C2-6, COOR12, COR13 o alquilo C1-6;

R7 es alcoxi Ci-e;

R10, R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o trialquilsililo;

R13 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o NR10R11; n representa 0 o 1; y

R14 y R15 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o NR14R15 cuando se toma conjuntamente representa un heteroaromático o heterocíclico de 5 o 6 miembros;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R7 es metoxi.

3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, en el que R3 se encuentra en la posición para.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que los sustituyentes R3, R4 y Rs se distribuyen como se representa a continuación:

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R3es alquilo Ci-6, alcoxi C1-6 o hidroxi.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R4, Rs y R6 son independientemente hidrógeno.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que Rs y R9 son independientemente hidrógeno, hidroxi o alcoxi C1-6.

8. Compuesto según la reivindicación 1, seleccionado de entre los números de compuesto 2, 5, 7, 17, 20 y 22:

3-(4-metoxifeni l)-4-(4-metoxifeni l)-7-metoxi-8-meti l-cromano (2); 3-(4-hidrox¡fenil)-4-(4-metox¡fen¡l)-7-metoxi-8-metil-cromano (5);

3-(3,4-dihidroxifenil)-4-(4-metoxifenil)-7-metoxi-8-metil-cromano (7); 3-(4-metox¡fenil)-4-(4-metox¡fenil)-7-metoxi-8-met¡l-croman-4-ol (17); 3-(4-hidrox¡fenil)-4-(4-metox¡fen¡l)-7-metoxi-8-metil-croman-4-ol (20); y 3-(3,4-dih¡droxifenil)-4-(4-metox¡fen¡l)-7-metox¡-8-metil-croman-4-ol (22)

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Compuesto según la reivindicación 1, según la fórmula (l-bb):

en la que

Ri, R3, R4, R7, Rs y R9 son tal como se definen en la reivindicación 1; y el dibujo "III" representa un enlace sencillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que Raes alcoxi C1-6, hidroxi, o alquilo C1-6.

11. Composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en asociación con uno o más vehículos, excipientes, auxiliares, y/o diluyentes farmacéuticos.

12. Composición farmacéutica según la reivindicación 11 que comprende además un agente quimioterápico adicional.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la utilización como agente de radiosensibilización o quimiosensibilización.

14. Compuesto para la utilización según la reivindicación 13 en el que la quimioterapia está destinada al tratamiento del cáncer o de una masa tumoral.

15. Compuesto para la utilización según la reivindicación 14 en el que el cáncer es cáncer de próstata, de ovario, de cuello uterino, de mama, de vesícula biliar, de páncreas, colorrectal, renal, carcinoma amicrocítico de pulmón, melanoma, mesotelioma, sarcoma o glioma.