Derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia.

Derivados de aminoindano de la fórmula (I)**Fórmula**

donde

A es un anillo de 5 o 6 miembros;

R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri-(alquil C1-C4)-silil-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido)amino-alquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, (alquilo C1-C4 halogenado)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, amino-alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, (alquilo C1-C6 halogenado)sulfonilamino-alcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6)sulfonilamino-alcoxi C1-C4, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)amino, di-alquilamino C1-C6, di-(alquilo C1-C6 halogenado)amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)carbonilamino, arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado)sulfonilamino, arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido;

W es -NR8- o un enlace;

A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace;

Q es -S(O)2- o -C(O)-;

Y es -NR9- o un enlace;

A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquileno C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-O-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace;

X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6, nitro o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o dos radicales R2 junto con los átomos en el anillo de A a los que están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo;

R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, CH2CN, aril C6-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquilo C1-C4 halogenado)carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C(≥NH)NH2, -C(≥NH)NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12.

Derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que los contienen, y su uso en terapia Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a derivados de aminoindano, composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados de aminoindano, y el uso de tales derivados de aminoindano con propósitos terapéuticos. Los derivados de aminoindano son inhibidores de GlyT1.

La disfunción de las vías glutamatérgicas ha sido implicada en un número de estados de enfermedad en el sistema nervioso central humano (SNC) incluyendo pero no limitado a, esquizofrenia, déficits cognitivos, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y trastorno bipolar. Un gran número de estudios en modelos animales apoyan la hipótesis de hipofunción de NMDA en la esquizofrenia.

La función del receptor de NMDA se puede modular por alteración de la disponibilidad de la coagonista glicina. Esta estrategia tiene la ventaja crítica de mantener la activación dependiente de actividad del receptor de NMDA debido a que un aumento en la concentración sináptica de glicina no provocará una activación de los receptores de NMDA en ausencia de glutamato. Debido a que los niveles de glutamato sináptico se mantienen muy estrechos por mecanismos de transporte de alta afinidad, una activación aumentada del sitio de glicina sólo potenciará el componente NMDA de las sinapsis activadas.

Se han identificado dos transportadores de glicina específicos, GlyT1 y GlyT2 y muestran que pertenecen a la familia de transportadores de neurotransmisores dependientes de Na/Cl que incluyen taurina, ácido gamma-aminobutírico (GABA) , prolina, monoaminas y transportadores huérfanos. GlyT1 y GlyT2 han sido aislados de diferentes especies y muestran que tienen sólo 50 % de identidad a nivel de aminoácidos. También tienen un patrón diferente de expresión en el sistema nervioso central de mamíferos, con GlyT2 siendo expresado en la médula espinal, tronco cerebral y cerebelo y GlyT1 presente en estas regiones así como en áreas frontales del cerebro tales como corteza, hipocampo, septum y tálamo. A nivel celular, se ha informado que GlyT2 se expresa en las terminales nerviosas glicinérgicas en la médula espinal de rata en tanto que GlyT1 pareciera que se expresa preferencialmente en las células glía. Estos estudios de expresión han conducido a la sugerencia de que GlyT2 es predominantemente responsable del ingreso de glicina en las sinapsis glicinérgicas mientras que GlyT1 está involucrado en el monitoreo de la concentración de glicina en las cercanías de las sinapsis que expresan receptor de NMDA. En estudios funcionales recientes en rata se ha mostrado que el bloqueo de GlyT1 con el potente inhibidor (N-[3- (4'-fluorofenil) -3- (4'-fenilfenoxi) propil]) -sarcosina (NFPS) potencia la actividad del receptor de NMDA y la potenciación a largo plazo dependiente del receptor de NMDA en rata.

El clonado molecular además reveló la existencia de tres variantes de GlyT1, llamados GlyT-1a, GlyT-1b y GlyT-1c, cada uno de los cuales muestra una distribución única en el cerebro y tejidos periféricos. Las variantes surgen por corte y empalme diferencial y uso de exones, y difieren en sus regiones N-terminal.

Los efectos fisiológicos de GlyT1 en las regiones frontales del cerebro junto con informes clínicos que muestran los efectos beneficiosos del inhibidor de GlyT1 sarcosina en el mejoramiento de los síntomas de pacientes con esquizofrenia sugieren que los inhibidores selectivos de GlyT1 representan una nueva clase de fármacos antipsicóticos.

Los inhibidores del transportador de glicina ya son conocidos en la técnica, por ejemplo:

US 2002169197

EP 1 284 257

WO 2003053942

WO 2004096761

WO 2003031435

DE 10315570

WO 2003055478

WO 2004113280

WO 2004112787

WO 2004113301

WO 2005049023

WO 2003089411

WO 2004013100

WO 2004013101

WO 2005037783

WO 2005037792

WO 2005037781

WO 2005037782

WO 2005037785

WO 2005037785

WO 2004072034

WO 2005014563

WO 2005023260

WO 2005023261

WO 2005040166

WO 2005058882

WO 2005058885

WO 2005058317

WO 2005046601

WO 2003087086

(ver también Hashimoto K., Recent Patents on CNS Drug Discover y , 2006, 1, 43-53; Harsing L.G. y colaboradores, Current Medicinal Chemistr y , 2006, 13, 1017-1044; Javitt D.C., Molecular Psychiatr y (2004) 9, 984-997; Lindsley, C.W. y colaboradores, Current Topics in Medicinal Chemistr y , 2006, 6, 771-785; Lindsley C.W. y colaboradores, Current

Topics in Medicinal Chemistr y , 2006, 6, 1883-1896) .

Fue un objeto de la presente invención a proporcionar inhibidores del transportador de glicina adicionales.

Breve Descripción de la Invención

donde A es un anillo de 5 o 6 miembros;

R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-;

R1 es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, trialquilsililalquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo,

aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, alquilcarbonilaminoalquilo, alquiloxicarbonilaminoalquilo, alquilaminocarbonilaminoalquilo, dialquilaminocarbonilaminoalquilo, alquilsulfonilaminoalquilo, (arilalquilo sustituido opcionalmente) , aminoalquilo, arilalquilo sustituido opcionalmente, heterocicloalquilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilo halogenado, ariloxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, (alquilo halogenado) aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, hidroxialcoxi, alcoxialcoxi, aminoalcoxi, alquilaminoalcoxi, dialquilaminoalcoxi, alquilcarbonilaminoalcoxi, arilcarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalcoxi, arilalcoxi, alquilsulfonilaminoalcoxi, (alquilo halogenado) sulfonilaminoalcoxi, arilsulfonilaminoalcoxi, (arilalquilo) sulfonilaminoalcoxi, heterociclilsulfonilaminoalcoxi, heterociclilalcoxi, ariloxi, heterocicliloxi, alquiltio, alquiltio halogenado, alquilamino, (alquilo halogenado) amino, dialquilamino, di- (alquilo halogenado) amino,

alquilcarbonilamino, (alquilo halogenado) carbonilamino, arilcarbonilamino, alquilsulfonilamino, (alquilo halogenado) sulfonilamino, arilsulfonilamino o heterociclo sustituido opcionalmente;

W es -NR8-o un enlace;

A1 es alquileno sustituido opcionalmente o un enlace;

Q es -S (O) 2-o -C (O) -;

Y es -NR9-o un enlace;

A2 es alquileno sustituido opcionalmente, alquileno-CO-, -CO-alquileno, alquileno-O-alquileno, alquileno-NR10-alquileno, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente, arileno sustituido opcionalmente, heteroarileno sustituido opcionalmente o un enlace;

X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno sustituido opcionalmente, alquenileno sustituido opcionalmente, alquinileno sustituido opcionalmente;

R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, -CN, alquenilo, alquinilo, arilo sustituido opcionalmente, hidroxi, alcoxi, alcoxi halogenado, alcoxicarbonilo, alqueniloxi, arilalcoxi, alquilcarboniloxi, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, aminosulfonilo, amino, alquilamino, alquenilamino, nitro o heterociclo sustituido opcionalmente, o dos radicales R2 junto con los átomos del anillo de A a los cuales se encuentran enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros;

R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo o alcoxi, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al cual se encuentran enlazados forman un grupo carbonilo;

R4a es hidrógeno, alquilo, cicloalquilalquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado) carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo;

R4b

es hidrógeno, alquilo, alquilo halogenado, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo, (alquilo halogenado) carbonilo, arilcarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, alquenilo, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, amino, -NO o heterociclilo; o R4a, R4b

juntos son alquileno sustituido opcionalmente, donde un -CH2-de alquileno se puede reemplazar por un átomo de oxígeno o -NR16; X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo sustituido opcionalmente, cicloalquilo sustituido opcionalmente o heterociclo sustituido opcionalmente; R6 es hidrógeno o alquilo; R7 es hidrógeno o alquilo;... [Seguir leyendo]

1. Derivados de aminoindano de la fórmula (I)

donde A es un anillo de 5 o 6 miembros; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C6 halogenado, tri- (alquil C1-C4) -silil-alquilo C1-C4, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquiloxicarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilaminocarbonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alquilo C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido) amino-alquilo C1-C4, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12, alquilcarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6, alcoxicarbonilo C1-C6 halogenado, ariloxicarbonilo C6-C12, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-C6, (alquilo C1-C4 halogenado) aminocarbonilo, arilaminocarbonilo C6-C12, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, hidroxialcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6-alcoxi C1-C4, amino-alcoxi C1-C4, alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, alquilcarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, arilcarbonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, alcoxicarbonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilsulfonilamino C1-C6-alcoxi C1-C4, (alquilo C1-C6 halogenado) sulfonilamino-alcoxi C1-C4, arilsulfonilamino C6-C12-alcoxi C1-C4, (aril C6-C12-alquilo C1-C6) sulfonilamino-alcoxi C1-C4, heterociclilsulfonilamino C3-C12-alcoxi C1-C4, heterociclil C3-C12-alcoxi C1-C4, ariloxi C6-C12, heterocicliloxi C3-C12, alquiltio C1-C6, alquiltio C1-C6 halogenado, alquilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado) amino, di-alquilamino C1-C6, di- (alquilo C1-C6 halogenado) amino, alquilcarbonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado) carbonilamino, arilcarbonilamino C6-C12, alquilsulfonilamino C1-C6, (alquilo C1-C6 halogenado) sulfonilamino, arilsulfonilamino C6-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es -NR8-o un enlace; A1 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido o un enlace; Q es -S (O) 2-o -C (O) -; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquileno C1-C4-CO-, -CO-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-O-alquileno C1-C4, alquileno C1-C4-NR10-alquileno C1-C4, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido, arileno C6-C12 opcionalmente sustituido, heteroarileno C6-C12 opcionalmente sustituido o un enlace; X1 es -O-, -NR11-, -S-, alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, alquenileno C2-C4 opcionalmente sustituido, alquinileno C2-C4 opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, -CN, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi C1-C6, alcoxi C1-C6 halogenado, alcoxicarbonilo C1-C6, alqueniloxi C2-C6, aril C6-C12-alcoxi C1-C4, alquilcarboniloxi C1-C6, alquiltio C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, aminosulfonilo, amino, alquilamino C1-C6, alquenilamino C2-C6, nitro o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido, o dos radicales R2 junto con los átomos en el anillo de A a los que están enlazados forman un anillo de 5 o 6 miembros; R3 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, o dos radicales R3 junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un grupo carbonilo; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, CH2CN, aril C6-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquilo C1-C4 halogenado) carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12;

R4b

es hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C4 halogenado, hidroxi-alquilo C1-C4, alcoxi C1-C6-alquilo C1-C4, amino-alquilo C1-C4, CH2CN, -CHO, alquilcarbonilo C1-C4, (alquilo C1-C4 halogenado) carbonilo, arilcarbonilo C6-C12, alcoxicarbonilo C1-C4, ariloxicarbonilo C6-C12, alquilaminocarbonilo C1-C6, alquenilo C2-C6, -C (=NH) NH2, -C (=NH) NHCN, alquilsulfonilo C1-C6, arilsulfonilo C6-C12, amino, -NO o heterociclilo C3-C12; o R4a, R4b son juntos alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR16;

X2 es -O-, -NR6-, -S-, >CR12aR12b o un enlace; X3 es -O-, -NR7-, -S-, >CR13aR13b o un enlace; R5 es arilo C6-C12-opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-C12 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R7 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R8 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R9 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, amino-alquilo C1-C6, aril C6-C12-alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido o heterociclilo C3-C12; o R9, R1 son juntos alquileno C1-C4; o R9 es alquileno C1-C4 que está enlazado a un átomo de carbono en A2, y A2 es alquileno C1-C4 o a un átomo de carbono en X1, y X1 es alquileno C1-C4; R10 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o alquilsulfonilo C1-C6; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R9, R11 son juntos alquileno C1-C4,

R12a es hidrógeno, opcionalmente sustituido alquilo C1-C6, C1-C6-alquilamino-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi; R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b son juntos carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR14-; R13a es hidrógeno, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, di-alquilamino C1-C6-alquilo C1-C4, heterociclil C3-C12-alquilo C1-C6, (arilo C6-C12 opcionalmente sustituido o hidroxi; R13b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R3a, R13b son juntos carbonilo o alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno o -NR15-; R14 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R15 es hidrógeno o alquilo C1-C6; y R16 es hidrógeno o alquilo C1-C6,

o una sal fisiológicamente tolerada de los mismos.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde A es un anillo de benceno.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde -Y-A2-X1-comprende al menos 2, 3 o 4 átomos en la cadena principal.

4. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R1 es alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido.

5. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde A1 es un enlace.

6. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde W es un enlace e Y es un enlace, o W es un enlace e Y es -NR9-.

7. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde X1 es -O-and A2 es alquileno C1-C4,

o X1 es alquileno C1-C4 y A2 es un enlace.

8. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-es R1 -S (O) 2NR9-A2-X1-o R1-S (O) 2-X1-.

donde R1, W, A1, Q, Y, A2, X1, R2, R3, R4a, R4b, X2, X3, R5 son como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.

10. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R4a es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, alcoxicarbonilo C1-C4 o heterociclilo C3-C12.

11. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde R4b es hidrógeno.

12. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde R4a, R4b son juntos alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C6 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno.

13. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde X2 es CR12aR12b y X3 es un enlace.

14. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, donde R12a es hidrógeno o alquilo C1-C6 y R12b es hidrógeno o alquilo C1-C6, o R12a, R12b son juntos alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido.

15. Compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde R5 es arilo opcionalmente sustituido.

donde A, R, R2, R3, R4a, R17a, R17b, R17c, R17d, R17e son independientemente hidrógeno, halógeno o alquilo C1-C6 halogenado.

17. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde

A es un anillo de benceno; R es R1-W-A1-Q-Y-A2-X1-; R1 es alquilo C1-C6, cicloalquil C3-C12-alquilo C1-C4, cicloalquilo C3-C12 o heterociclilo C3-C12 opcionalmente sustituido; W es un enlace; A1 es un enlace; Q es -S (O) 2-; Y es -NR9-o un enlace; A2 es alquileno C1-C4 o un enlace; X1 es -O-o alquileno C1-C4; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es hidrógeno; R4a es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C12, alcoxicarbonilo C1-C4 o heterociclilo C3-C12; R4b es hidrógeno; o R4a, R4b son juntos alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido, donde un -CH2-de alquileno C1-C4 puede estar reemplazado por un átomo de oxígeno; X2 es CR12aR12b; X3 es un enlace; R5 es fenilo opcionalmente sustituido; R9 es hidrógeno; o R9 es alquileno C1-C4 que está enlazado a un átomo de carbono en X1 y X1 es alquileno C1-C4; R12a es hidrógeno; y R12b es hidrógeno; o R12a, R12b son juntos alquileno C1-C4.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es:

N- (2- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1-bencil-6- (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 1-bencil-6- (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -11 -metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-bencil-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3-bencil-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-bencil-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- (2- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1-bencil-6- (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 1-bencil-6- (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-bencil-5-fluoro-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3-bencil-6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-bencil-5-fluoro-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) -azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-imidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-pirazol; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-imidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-pirazol; 1-ciclopropil-N- (2- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) metanosulfonamida; N- (2- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1-ciclopropil-N- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) metanosulfonamida; 1- ( (3-fluorobencil) -6- (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 6- ( (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -1- (3-fluorobencil) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1- ( (3-fluorobencil) -N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1- ( (3-fluorobencil) -N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; 1-ciclopropil-N- (2- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) metanosulfonamida; N- (2- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N- (2- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; 1-ciclopropil-N- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) metanosulfonamida; 6- ( (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-1- (3-fluorobencil) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 6- ( (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-1- (3-fluorobencil) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-1- (3-fluorobencil) -N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2amina; N- ( (6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 5-fluoro-1- (3-fluorobencil) -N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-imidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-pirazol; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-fluorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil1Himidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-fluorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil1H-pirazol; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -6- (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -6- (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-clorobencil) -2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N- (2- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -6- (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -6- (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-N-metil-2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -5-fluoro-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1Hinden-2-amina; N- ( (3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2- (metilamino) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 1- ( (3-clorobencil) -5-fluoro-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-imidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-pirazol; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1Himidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3-clorobencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-pirazol; 1-ciclopropil-N- (2- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) metanosulfonamida; N- (2- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; 1-metil-N- (2- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1H-imidazol-4sulfonamida; 1-metil-N- (2- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1H-pirazol-4sulfonamida; 1-ciclopropil-N- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) metanosulfonamida; 6- ( (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -N-metil-1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 6- ( (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -N-metil-1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; 1-metil-N- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1H-imidazol-4-sulfonamida; N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -1- (3- ( trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-2amina; 1-metil-N- ( (2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1H-pirazol-4-sulfonamida; N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1Hinden-2-amina; 1-ciclopropil-N- (2- ( (6-fluoro-2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5il) oxi) etil) metanosulfonamida; N- (2- ( (6-fluoro-2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (6-fluoro-2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N- (2- ( (6-fluoro-2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; 1-ciclopropil-N- ( (6-fluoro-2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) metanosulfonamida; 6- ( (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-N-metil-1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-2amina; 6- ( (1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-N-metil-1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro1H-inden-2-amina; 6- ( (1- (ciclobutilsulfonil) azetidin-3-il) -5-fluoro-N-metil-1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-amina; N- ( (6-fluoro-2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; 5-fluoro-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-imidazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1Hinden-2-amina; N- ( (6-fluoro-2- (metilamino) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4suIfonamida; 5-fluoro-N-metil-6- (1- ( (1-metil-1H-pirazol-4-il) sulfonil) azetidin-3-il) -1- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden2-amina; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1Himidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-pirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) -1-metil-1H-pirazol; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -3- (3-trifluorometil) bencil) -6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) ciclobutanosulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; N- (2- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) oxi) etil) -1-metil-1H-pirazol-4sulfonamida; N- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-ciclopropilmetanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- ( (ciclopropilmetil) sulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) ciclobutanosulfonamida; 3- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) -1- (ciclobutilsulfonil) azetidina; N- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1H-imidazol-4sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3-trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) 1-metil-1H-imidazol; N- ( (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) metil) -1-metil-1Hpirazol-4-sulfonamida; 4- ( ( (3- (2- (azetidin-1-il) -6-fluoro-3- (3- (trifluorometil) bencil) -2, 3-dihidro-1H-inden-5-il) azetidin-1-il) sulfonil) 1-metil-1H-pirazol; N- (2- (2-amino-3-bencil-2, 3-dihidro-1H-inden-5-iloxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; cis-N- (2- (2-Amino-3-bencil-6-fluoro-2, 3-dihidro-1H-inden-5-iloxi) etil) -1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida; 1-Bencil-6- (2- (1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido) etoxi) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo; 1-Bencil-6- (2- (1-metil-1H-imidazol-2-sulfonamido) etoxi) -2, 3-dihidro-1H-inden-2-ilcarbamato de etilo; N-{2-