Derivados de 4-(metilaminofenoxi)piridin-3-il-benzamida para tratar el cáncer.

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1),

o una sal del mismo:**Fórmula**

donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo arilo C6 a C10, un grupo ariloxi C6 a C10, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y;

m representa un número entero de 1 a 3;

con la condición de que cuando m representa 2 o 3, R1 sean iguales o diferentes.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/073165.

Solicitante: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO., LTD..

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 9, Kanda-Tsukasamachi 2-chome, Chiyoda-ku Tokyo 101-8535 JAPON.

Inventor/es: KOJIMA, YUTAKA, SAKAMOTO, MAKOTO, NAKAGAWA, TAKASHI, HARADA, YASUO, SUMIDA,TAKUMI, YAMAGUCHI,KAZUYA, TERAUCHI,YUKI, SHIRAKURA,MASAMICHI.

Fecha de Publicación: 10 de Diciembre de 2014.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/44 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
C07D213/75 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.

PDF original: ES-2526574_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Derivados de 4-(metilaminofenoxi)piridin-3-il-benzamida para tratar el cáncer Campo de la técnica

La presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico Técnica antecedente

Desde la utilización clínica de la mostaza nitrogenada como agente anticáncer en la década de 194 por primera vez en el mundo, se han desarrollado numerosos fármacos anticáncer. Actualmente, por ejemplo, se han sometido a uso clínico, antimetabolitos tales como el 5-fluorouracilo, antibióticos antitumorales tales como la adriamicina, complejos de platino, tales como cisplatino, y carcinostáticos derivados de vegetales tales como la vindesina.

Sin embargo, la mayoría de estos carcinostáticos tienen efectos secundarios significativos tales como trastornos digestivos, mielosupresión y alopecia ya que son citotóxicos también para las células normales. Debido a los efectos secundarios, su intervalo de aplicación es limitado, y además, los efectos terapéuticos en sí mismos son parciales y pocos, en la mayoría de los casos.

Además de los efectos terapéuticos y los efectos secundarios, la estabilidad metabólica es uno de los requisitos Importantes para un fármaco ya que la farmacocinética de un fármaco en el cuerpo humano está muy afectada mucho por su susceptibilidad al metabolismo. Además, es importante la estabilidad de almacenamiento de un principio activo contenido en un fármaco para el uso comercial del mismo. Por lo tanto, es importante evaluar la estabilidad metabólica y la estabilidad de almacenamiento de un fármaco candidato.

Se han desarrollado nuevos carcinostáticos; sin embargo, no se han obtenido aún resultados satisfactorios. Los Documentos de Patente 1, 2 y 3 desvelan ciertos tipos de compuestos que tienen una acción inhibidora de la fibrosis, acción antitumoral, y acción inhibitoria de la activación de STAT3/5, respectivamente. Sin embargo, los compuestos desvelados específicamente en la presente solicitud son diferentes de los desvelados específicamente en estos Documentos de Patente y no se sabe si los compuestos de la presente solicitud tienen acciones antitumorales.

El documento WO 99/2444 A1 se refiere a compuestos piridina sustituidos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, donde a o X es O, S, S(O), S()2 o NR2; Y es -C()-NR3R4 o -NR4- C()-R3;

¡8§

R1 es un radical cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1-4 radicales de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, azido, nitro, amidino, R18-Z18- o R18-Z1 "-alquilo; con la condición de que el número total de radicales arilo heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo en R1 sea 1-3; y con la condición de que cuando Y sea NR4-C()-R3 y X sea O o S, R1 sea distinto de un radical 2-pirimidinilo; R2 es un radical hidrógeno o alquilo; R3 es un radical arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido con 1-5 radicales de alquilo, halo, haloalquilo, ciano, azido, nitro, amidino, R19-Z19- o R1-Z19-alquilo; con la condición de que el número total de radicales arilo y heteroarilo en R3 sea 1-3; y con la condición de que cuando Y sea -C()-NR3R4, R3 sea distinto de un fenilo o naftilo que tiene un amino, nitro, ciano, carboxi o alcoxicarbonilo. Se dice que los compuestos son eficaces para la profilaxis y el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas porTNF-a IL-1 p, IL-6 y/o IL-8, y otros males, tales como dolor y diabetes.

LISTA DE REFERENCIAS

BIBLIOGRAFÍA DE PATENTES

[Documento de Patente 1] WO/26/1412 [Documento de Patente 2] WO/27/66784 [Documento de Patente 3] WO/28/44667 [Documento de Patente 4] JP21-89412

**(Ver fórmula)**

Sumario de la Invención

PROBLEMA TÉCNICO

Un objetivo de la presente invención es por lo tanto proporcionar un compuesto que no solo tiene un efecto antitumoral con menos efectos secundarios sino también estabilidad metabólica y estabilidad de almacenamiento adecuadas para un fármaco.

SOLUCIÓN AL PROBLEMA

Los presentes inventores llevaron a cabo intensivamente, estudios con la intención de alcanzar el objetivo mencionado anteriormente. Como resultado, encontraron que un compuesto representado por la fórmula general (1) a continuación y una sal del mismo tienen un efecto antitumoral excelente con menos efectos secundarios, y estabilidad metabólica y estabilidad de almacenamiento adecuadas para un fármaco. Por lo tanto, son útiles como un fármaco médico para tratar o prevenir varios tipos de cáncer. Ejemplos del cáncer incluyen, el cáncer relacionado con las hormonas sexuales-esteroides (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer uterino, cáncer testicular) y cáncer sólido (por ejemplo, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de vejiga, cáncer de tiroides, cáncer de esófago, cáncer de hígado, cáncer cerebral, cáncer pancreático, cáncer gástrico, melanoma) y cáncer de la sangre (por ejemplo, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, mieloma múltiple, linfoma). El término "cáncer" en la presente descripción incluye "tumor". La presente invención se ha conseguido basándose en los hallazgos.

Más específicamente, la presente invención proporciona fármacos medicinales que se muestran en el punto 1.

Punto 1: Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1), o una sal del mismo:

**(Ver fórmula)**

donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo arilo C6 a Cío, un grupo ariloxi C6 a C-io, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

R2 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un número entero de 1 a 3;

con la condición de que cuando m representa 2 o 3, R1 sean ¡guales o diferentes.

Punto 2: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de hidrógeno.

Punto 3: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de halógeno.

Punto 4: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Punto 5: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Punto 6: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

N-{6-[2-fluoro-4-(metilam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-fenox¡benzam¡da,

N-{6-[2-fluoro-4-(metilam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}b¡fen¡l-4-carboxam¡da,

N-{6-[2-fluoro-4-(metilam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da,

2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da,

2,3,4-tr¡fluoro-N-{6-[2-fluoro-4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}benzam¡da,

N-{6-[2-metil-4-(metilam¡no)fenox¡]p¡rid¡n-3-¡l}-4-fenox¡benzam¡da,

N-{6-[2-metil-4-(metilam¡no)fenox¡]piridin-3-¡l}b¡fen¡l-4-carboxam¡da,

N-{6-[2-metil-4-(metilam¡no)fenox¡]piridin-3-il}-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da,

2-fluoro-N-{6-[2-metil-4-(met¡lam¡no)fenoxi]pir¡d¡n-3-¡l}-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da,

N-{6-[4-(metilamino)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-il}-4-fenoxibenzam¡da,

N-{6-[4-(metilamino)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-il}bifenil-4-carboxam¡da,

N-{6-[2-metoxi-4-(metilam¡no)fenoxi]piridin-3-il}-4-(tr¡fluoromet¡l)benzam¡da,

N-{6-[2-metoxi-4-(metilam¡no)fenoxi]piridin-3-il}-4-fenox¡benzam¡da,

N-{6-[2-metox¡-4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}b¡fen¡l-4-carboxamida,

2-fluoro-N-{6-[2-metox¡-4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-(trifluoromet¡l)benzam¡da,

2.3.4- tr¡fluoro-N-{6-[2-metox¡-4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡rid¡n-3-¡l}benzam¡da,

2.3.4- tr¡fluoro-N-{6-[2-met¡l-4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}benzam¡da, N-{6-[4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-(tr¡fluorometil)benzam¡da, 2-fluoro-N-{6-[4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-(tr¡fluoromet¡l)benzamida, y

2.3.4- tr¡fluoro-N-{6-[4-(met¡lam¡no)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-il}benzam¡da.

Punto 7: El compuesto de acuerdo con el Punto 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

N-{6-[2-fluoro-4-(met¡lamino)fenox¡]p¡r¡d¡n-3-¡l}-4-fenox¡benzam¡da,

N-{6-[2-fluoro-4-(met¡lam¡no)fenox¡jp¡r¡d¡n-3-¡l}bifen¡l-4-carboxam¡da,

... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (1) , o una sal del mismo:

** (Ver fórmula) **

donde R1 representa un átomo de halógeno, un grupo arilo C6 a C10, un grupo ariloxi C6 a C10, o un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno;

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de hidrógeno.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un átomo de halógeno. 20

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, donde R2 representa un grupo alcoxi lineal 25 o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal del mismo, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida], N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il }-4- (trifluorometil) benzamida, N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 45 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2-fluoro-N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, y 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo que consiste en:

N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, 55 N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, 24

N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}bifenil-4-carboxamida, 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2-fluoro-N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, clorhidrato de 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-fluoro-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, clorhidrato de 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-metil-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4-fenoxibenzamida, clorhidrato de N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, clorhidrato de 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[2-metoxi-4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida, clorhidrato de N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, clorhidrato de 2-fluoro-N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}-4- (trifluorometil) benzamida, y clorhidrato de 2, 3, 4-trifluoro-N-{6-[4- (metilamino) fenoxi]piridin-3-il}benzamida.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula general (1) , o una sal 30 del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacológicamente aceptable.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 para prevenir y/o tratar el cáncer.

10. Un compuesto representado por la fórmula general (1) , o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 35 para su uso en la composición farmacéutica.

11. Uso de un compuesto representado por la fórmula general (1) , o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 para la producción de una composición farmacéutica.

12. Un compuesto representado por la fórmula general (1) , o una sal del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso en un método para prevenir y/o tratar el cáncer.

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