DERIVADOS CICLOFÁNICOS DE BIS-PIRIDINIO COMO FÁRMACOS ANTI-PROTOZOARIOS.

La presente invención se refiere a derivados ciclofánicos de bis-piridinio de fórmula general I,

siendo L un grupo de fórmula II, donde Q es la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico y tiene carga negativa q; A y B se seleccionan independientemente entre un grupo espaciador C2-C15; R1 y R2 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, amino, alquilamino C1-C10, hidroxilo o alcoxilo C1- C10; X1 y X2 se seleccionan independientemente entre NH, NR3, O, S y CH2. Además, la presente invención también protege un método de obtención de los mismos, así como su uso como fármacos anti-protozoarios para el tratamiento y/o prevención de enfermedades producidas por tripanosomátidos, como la leishmaniasis.

Sector de la técnica

La presente invención se relaciona con compuestos leishmanicidas y que encuentran aplicación en el tratamiento de otras enfermedades protozoarias portripanosomátidos tanto en seres humanos y animales, así como con un método para la preparación de los compuestos de la invención, y ciertos intermedios de dicho método.

Estado de la técnica

La leishmaniasis es una enfermedad compleja causada por protozoos parásitos del género Leishmania. Los parásitos se transmiten por medio de las moscas hembras vía ciclos antroponóticos o zoonóticos. Los parásitos de Leishmania tienen un ciclo de vida dimórfico: la forma promastigota se desarrolla en el intestino de las moscas hembras y representan formas infecciosas que se transmiten al huésped mamífero. En el interior de las células de mamíferos, las formas promastigotas sobreviven y se multiplican como formas amastigotas en el interior de las vacuolas parasitóforas de los macrófagos. Las manifestaciones clínicas más relevantes incluyen la leishmaniasis visceral (LV) y la leishmaniasis cutánea (LC); existen otras manifestaciones clínicas como la leishmaniasis mucocutánea y la leishmaniasis dérmica post-kala-azar. 350 millones de personas en el mundo están en riesgo de infección o de contraer la enfermedad. La incidencia anual se estima entre 1,5 y 2 millones de personas con 59.000 muertes anuales. La leishmaniasis se incluye en el grupo de enfermedades tropicales olvidadas y se le relaciona con la pobreza.

El tratamiento de la leishmaniasis es complicado y la enfermedad presenta una gran morbilidad por lo que a menudo se requieren terapias expeditivas, ya que de no ser así, puede haber complicaciones. Entre los fármacos de primera elección se pueden citar los antimoniales pentavalentes (antimoniato de meglumina y estibogluconato de sodio) que se han utilizado para el tratamiento de la LV y la LC durante más de 60 años. Otros tratamientos incluyen al antibiótico poliénico anfotericina B (en particular la formulación en liposomas), la alquilfosfocolina, miltefosina, inicialmente desarrollado como fármaco anti-canceroso, y la paromomicina, un antibiótico aminoglicósido que posee actividad antibacteriana y antiprotozoaria. Existen otros fármacos que se emplean en segunda línea, principalmente en casos de leishmaniasis que no responden al tratamiento con los antimoniales como la pentamidina y los azoles (ketoconazol).

La pentamidina es una diamidina aromática, todavía en uso como fármaco de primera elección para ciertas formas de LC. También se utiliza únicamente como tratamiento de segunda línea en LV debido a su toxicidad y a su eficacia. El mayor problema de la seguridad relacionada con la pentamidina es la inducción de diabetes mellitus que depende de insulina y su uso en la India para el tratamiento de la LV se ha abandonado).

Trabajos más recientes implican a la mitocondria en el modo de acción de la pentamidina. Estudios de microscopía electrónica en Leishmania, han demostrado que la pentamidina induce cambios morfológicos con inflamación de la mitocondria y fragmentación del ADN del kinetoplástido (Langreth, S. G.; Barman, J. D.; Riordan, G. P.; Lee, L. S. J. Protozooi. 1983, 30, 555-561). Igualmente, se ha observado que la pentamidina induce en formas promastigotas de L. donovani un desacoplamiento in situ en la mitocondria con colapso del potencial de membrana mitocondrial; también se ha descrito una alcalinización de los acidocalcisomas en formas promastigotas de L. donovani tratadas con pentamidina (Vercesi, A. E.; Rodrigues, C. O.; Catisti, R.; Docampo, R. FEBS Lett. 2000, 473, 203-206). En un estudio reciente se ha sugerido a la mitocondria como el lugar de acumulación de la pentamidina en promastigotas de L. donovani y la resistencia a este fármaco está asociada con alteraciones de la mitocondria (Mukheijee, A.; Padmanabhan, P. K.; Sahani, M. H.; Barrett, M. P.; Madhubala, R. Mol. Biochem. Parásito!. 2006, 145, 1-10). La pentamidina entra en las formas promastigotas y amastigotas intracelulares de Leishmania a través de un transportador que reconoce con alta afinidad a las diamidinas (Basselin, M.; Denise, H.; Coombs, G. H.; Barrett, M. P. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46, 3731-3738). El mecanismo de acción leishmanicida de la pentamidina no está bien definido pero probablemente actúe vía inhibición de la biosintesis de poliaminas, por medio de interferencia en la síntesis del ADN y modificación en el potencial de membrana mitocondrial.

Existe por tanto una necesidad de desarrollar compuestos que presenten una buena actividad leishmanicida y que al mismo tiempo, presenten niveles bajos de toxicidad.

Descripción de la Invención

Los autores de la presente invención han descubierto que determinadas modificaciones en estructuras relacionadas con la pentamidina presentan una apreciable disminución en los niveles de toxicidad de dichos

compuestos, así como notables valores de la actividad leishmanicida, tanto en formas promastlgotas como en formas amastigotas intracelulares del parásito Leishmania.

Por consiguiente, la invención proporciona en su primer aspecto una familia de compuestos que presentan fórmula general I,

o cualquiera de sus bases conjugadas, siendo L un grupo de fórmula II,

X2

Fórmula II

de tal manera que el compuesto de fórmula I es un compuesto de fórmula l-a o fórmula l-b,

y en donde:

Q es la base conjugada de un ácido orgánico o inorgánico, y tiene entre 1 y 3 cargas negativas;

- q es el número de cargas negativas de Q;

R1 y R2 se seleccionan independientemente entre al menos un sustituyente del grupo que consiste en: hidrógeno, un halógeno, un grupo alquilo conteniendo desde un átomo de carbono hasta 10 (alquilo Cr C10), un grupo haloalquilo que contenga de 1 a 10 átomos de carbono (haloalquilo C1-C10), un grupo amino, un grupo alquilamino que puede tener entre 1 y 10 átomos de carbono, un grupo hidroxilo y un grupo 20 alcoxilo;

X1 y X2 se seleccionan independientemente entre al menos uno del grupo que consiste en: NH, NR3, O, S y CH2, y donde R3 se selecciona independientemente entre al menos uno de la siguiente lista: un grupo alquilo, un grupo arilo, un grupo alquilarilo y un grupo arilalquilo, conteniendo dichos grupos desde 1 a 10 átomos de carbono;

- A y B, que pueden ser iguales o diferentes, se seleccionan independientemente entre grupos espaciadores

con una longitud de la cadena entre 2 y 15 átomos de carbono (espaciador C2-C15), preferentemente entre al menos uno de los siguientes: un espaciador de cadena tipo alcanodiilo, un espaciador de cadena tipo

alquenodiilo, un espaciador de cadena tipo alquinodiilo y un espaciador aromático, como por ejemplo los grupos que se muestran posteriormente en la presente descripción, de tal manera que cuando el compuesto de fórmula I consiste en el compuesto de fórmula l-a donde R1 y R2 son H, y X1 y X2 son NH, si el espaciador A consiste en un grupo espaciador aromático de fórmula III o un grupo espaciador aromático de fórmula IV,

H2C(/ \CH2

H2C-

ch2-

Fórmula III Fórmula IV

entonces el espaciador B es distinto de dichos grupos de formula III y de fórmula IV.

Para mantener la neutralidad de carga en el compuesto de fórmula I, el compuesto cíclico de bispirídinio y la base conjugada Q definida anteriormente se encuentran en relación estequiométrica 1:2/q, donde q es el número de cargas negativas que presenta Q. Esto significa que, por ejemplo, el contraión [(2/q)Q]20 consiste en: [2Q]20 cuando Q es la base conjugada de un ácido monobásico (por ejemplo [2Br]20 cuando Q es el anión bromuro Br®, es decir, la base conjugada del HBr); [Q]20 cuando Q es la base conjugada de un ácido dibásico o de un ácido dicarboxílico (como entre otros son los aniones sulfato [SO4]20 u oxalato 0OOC-COO0); [(2/3)Q]20 cuando Q es la base conjugada de un ácido tribásico (por ejemplo [(2/3)PO4]20 cuando Q es el anión fosfato PO430, es decir, la base conjugada del ácido H3PO4). Según la invención, resultan preferidas aquellas bases conjugadas de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Ejemplos de las mismas se describen más adelante en la presente descripción. Más preferiblemente, dicha base conjugada se refiere a un anión derivado de la disociación de un ácido inorgánico, y aún más preferiblemente al anión bromuro.

En el ámbito de la presente invención, alquilo significa un radical de hidrocarburo monovalente saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono, o un radical de hidrocarburo monovalente saturado ramificado de tres a diez átomos de carbono, por ejemplo y sin limitarse a, metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ferc-butilo,...

1. Un compuesto de fórmula general I,

q

n 20

Q

o cualquiera de sus bases conjugadas, donde L es un grupo de fórmula II,

Fórmula II

donde:

Q es una base conjugada de un ácido orgánico o Inorgánico, y tiene entre 1 y 3 cargas negativas:

q es el número de cargas negativas de la base conjugada Q;

R1 y R2 se seleccionan independientemente de al menos uno de los sustituyentes del grupo compuesto pon hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, amino, alquilamino C1-C10, hidroxilo y alcoxilo C1-C10;

X1 y X2 se seleccionan independientemente de al menos uno de los sustituyentes del grupo compuesto por: NH, NR3, O, S y CH2, donde R3 se selecciona independientemente entre alquilo C1-C10, arilo C1-C10, alquiladlo C1-C10 y arilalquilo C1-C10;

A y B se seleccionan independientemente entre al menos un grupo espaciador con longitud de cadena C2- C15, de tal manera que cuando el compuesto de fórmula I consiste en el compuesto de fórmula l-a,

donde R1 y R2 son H, y X1 y X2 son NH, si el espaciador A consiste en un grupo de fórmula III o un grupo de fórmula IV:

H2C:

f/ %

:h2

h2c-

ch2

Fórmula III Fórmula IV

el espaciador B es distinto de dichos grupos de fórmula III y de fórmula IV.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula general l-a,

o cualquiera de sus bases conjugadas, donde los grupos Q, R1, R2, X1, X2, A y B, se seleccionan 5 independientemente tal como se definen en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o cualquiera de sus bases conjugadas, donde el grupo espaciador C2-C15 se selecciona del grupo que consiste en:

una cadena de tipo alcanodiilo -(CH2)lt,-Z-(CH2)p-, donde Z se selecciona entre CH2, un átomo de oxígeno o un átomo de S; y p es un valor comprendido entre 1 y 5;

- una cadena de tipo alquenodiilo C3-C10 con uno o dos dobles enlaces C=C;

una cadena de tipo alquinodiilo C2-C10 con uno o dos triples enlaces C=C;

un espaciador aromático C5-C12 seleccionado entre al menos un grupo de la siguiente lista: un grupo de fórmula III;

H2C(

CH2

Fórmula III

un grupo de fórmula IV;

Fórmula IV

un grupo de fórmula V donde R4 se selecciona entre OH u OMe;

R4

-HoC

ch2-

Fórmula V

un grupo de fórmula VI;

h2

2

un grupo de fórmula Vil, donde D se une a los anillos a través de las posiciones meta o para, y se selecciona entre (CH2)n, CH=CH, CeC y un anillo heterocíclico, siendo n igual a 0, 1 ó 2;

^h^}d£>^c-

Fórmula Vil

y un grupo de fórmula VIII;

Fórmula VIII

de manera que si el compuesto de fórmula general I corresponde a un compuesto de fórmula l-a donde R1 y R2 son H, X1 y X2 son NH, cuando A es un espaciador de formula III o un espaciador de fórmula IV, B es la cadena 10 alquílica, o la cadena alquénica, o la cadena alquínica, o el espaciador aromático de formula V, o el espaciador aromático de fórmula VI, o el espaciador aromático de fórmula Vil o el espaciador aromático de fórmula VIII definidos anteriormente.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o cualquiera de sus bases conjugadas,

donde X1 y X2 son NH.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o cualquiera de sus bases conjugadas,

donde R1 y R2 son H.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o cualquiera de sus bases conjugadas, donde A y B, se seleccionan independientemente entre;

una cadena de tipo alcanodiilo -(C^jp-Z-jC^)^, donde Z es CH2 o un átomo de oxígeno; y p es un valor 20 comprendido entre 1 y 3;

un espaciador aromático seleccionado entre al menos un grupo de la siguiente lista: un grupo de fórmula III,

H2Cí

ch2

Fórmula III

un grupo de fórmula IV;

H?C

ch2

Fórmula IV

y un grupo de fórmula V, donde R4 se selecciona entre OH u OMe;

R

H2C

-CH

2

de manera que si el compuesto de fórmula general I corresponde a un compuesto de fórmula la donde R1 y R2 son H, X1 y X2 son NH, cuando A es un espaciador de fórmula III o un espaciador de fórmula IV, B es dicha cadena de alcanodiilo anterior o dicho espaciador aromático de formula V anterior.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que se selecciona del grupo que consiste en:

a) Dibromuro de 2,6-diaza-1,7(4,1 )-dipiridina-4(1,3)-bencenaciclododecafan-11,71-bis(ilio);

b) Dibromuro de 10-oxa-2,6-diaza-1,7(4,1)-dipiridina-4(1,3)-bencenaciclododecafan-11,71-bis(ilio);

c) Dibromuro de 2,6-diaza-1,7(4,1 )-dipiridina-4(1,4)-bencenaciclododecafan-11,71-bis(ilio);

d) Dibromuro de 10-oxa-2,6-diaza-1,7(4,1)-dipiridina-4(1,4)-bencenaciclododecafan-11,71-bis(ilio);

e) Dibromuro de 2,8-diaza-1,9(4,1 )-dipiridinaciclotetradecafan-11,91-bis(ilio);

f) Dibromuro de 9-oxa-6,12-diaza-1,5(1,4)-dipiridina-3(1,3)-bencenaciclododecafan-11,51-bis(ilio);

g) Dibromuro de 5-oxa-2,8-diaza-1,9(4,1 )-dipiridinaciclotetradecafan-11,91-bis(ilio);

h) Dibromuro de 5,12-dioxa-2,8-diaza-1,9(4,1)-dipiridinaciclotetradecafan-11,91-bis(ilio);

i) Dibromuro de 12-oxa-2,8-diaza-1,9(4,1)-dipiridinaciclotetradecafan-11,91-bls(ilio).

8. Un método para producir un compuesto de fórmula general I definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque comprende una etapa de delación intermolecular de un compuesto de fórmula VIII,

con un derivado de fórmula IX,

Z-B-Y2 Fórmula IX

donde:

R1, X1, A y B se seleccionan según se definen en la reivindicación 1,

- Z se selecciona entre Cl, Br, I o sulfonato,

uno de los grupos Y1 o Y2 es un grupo de fórmula X, donde R2 y X2 se seleccionan según se definen en la reivindicación 1,

X

Fórmula X 23

y el otro de los grupos Y1 o Y2 se selecciona entre Cl, Br, I o sultanato.

9. Un método según la reivindicación 8 que, cuando Y1 es el grupo de formula X, comprende preparar el compuesto de fórmula VIII previamente a la etapa de delación, mediante reacción de un compuesto de fórmula XI,

H2N-A-NH2

Fórmula XI

con un compuesto de fórmula XII y con un compuesto de fórmula XIII,

Y3 Y4

donde:

Fórmula XII

Fórmula XIII

A es un grupo espadador según se define en la reivindicación 1,

R1 y R2 se selecdonan independientemente según se definen en la reivindicación 1,

Y3 e Y4 se seleccionan independientemente del grupo compuesto por: Cl, Br, I y sultanato.

10. Un método según la reivindicación 8 donde, cuando Y2 es el grupo de fórmula X de manera que el 15 compuesto de fórmula IX consiste en el compuesto de fórmula IX-b,

Fórmula IX-b

dicho compuesto IX-b es igual al compuesto de fórmula VIII,

de tal manera que A, B, R1, R2, X1 y X2 se definen como en la reivindicación 8, y además: R1 y R2 son iguales, X1 y X2 son iguales, A y B son iguales e Y1 y Z son iguales.

11. Una composición farmacéutica que comprende al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 11 que además comprende un componente adicional

seleccionado entre al menos uno del siguiente grupo: un excipiente farmacéuticamente aceptable, un transportador, un sistema tampón, un estabilizador y cualquier combinación de los mismos.

13. Uso de al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 fabricación de una composición farmacéutica.

14. Uso de al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de una enfermedad

causada por un tripanosomátido.

15. Uso de al menos uno de los compuestos según la reivindicación 14, donde la enfermedad protozoaria es una leishmaniasis.

16. Uso de al menos uno de los compuestos según la reivindicación 15, donde la leishmaniasis es una leishmaniasis producida por L. major o porL. donovarti.

17. Uso de al menos uno de los compuestos según la reivindicación 14, donde la enfermedad protozoaria es

una tripanosomiasis.

18. Un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o la composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 11 ó 12, para uso en el tratamiento y/o prevención de una enfermedad protozoaria causada por un tripanosomátido.

19. Un método de tratamiento y/o prevención de una enfermedad protozoaria causada por un tripanosomátido

en un sujeto, caracterizado porque comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos uno de los compuestos definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.

a 7 para la

a 7 para la protozoaria