Derivados azacíclicos como inhibidores de HSL.

Compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

R1 es alquilo,

cicloalquilo, haloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo o en la que piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxi-haloalquilo;

R2 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo o

en la que fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxi-haloalquilo;

A es -(CH2)n-, -C(O)- o -S(O)2-;

n es el número cero, 1 ó 2;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados azacíclicos como inhibidores de HSL

La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o la profilaxis de un mamífero, y en especial para inhibir la de lipasa sensible a las hormonas (HSL) para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico y la obesidad.

La presente invención proporciona nuevos compuestos que tienen la fórmula general (I)

R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo o

en la que piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxi-haloalquilo;

R2 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo o piridazinilo o

en la que fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidilo y piridazinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxi-haloalquilo;

A es -(CH2)n-, -C(O)- o -S()2-;

n es el número cero, 1 ó 2;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

El rol fisiológico principal del tejido adiposo blanco (WAT) es aportar energía cuando los demás tejidos la necesitan. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco es el depósito primario de almacenamiento energético, que acumula reservas de carburante en forma de triacilglicerina (TAG) durante los tiempos de exceso de energía. La liberación de ácidos grasos libres (FFA) por parte de la TAG progresa de manera ordenada y regulada por hormonas tales como la insulina, el glucagón y la epinefrina. La enzima más importante en el WAT, de la que se cree que produce la hidrólisis de los triglicéridos regulada por hormonas, es la lipasa sensible a las hormonas (HSL).

La desregulación de la lipólisis de los adipocitos, que se traduce en una cantidad elevada de ácidos grasos no esterificados en circulación (NEFA), se ha asociado con la obesidad y co-morbilidades, incluido el desarrollo de la diabetes de tipo 2. Los sujetos obesos o resistentes a la insulina tienen más depósitos viscerales de tejido adiposo. Estos depósitos contienen niveles elevados de la proteína HSL y despliegan una mayor actividad lipolítica, ya que son resistentes a la supresión de la lipólisis mediada por la insulina. Esto se traduce en niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA) en el plasma, que sigue exacerbando la resistencia a la insulina debida a la acumulación de triglicéridos en tejidos distintos al WAT, como son el hígado, el páncreas y el músculo. Por tanto, los niveles elevados de FFA en el plasma debidos a una mayor actividad de la HSL contribuye a y empeora la resistencia a la insulina en individuos obesos o diabéticos de tipo 2. El restablecimientos de los niveles exagerados de FFA y triglicéridos en el plasma por la inhibición de la HSL reduciría la acumulación de triglicéridos en tejidos diferentes al WAT, como son el hígado, el músculo y el páncreas, resultando de ello una menor producción de glucosa en el hígado, una mayor oxidación de ácidos grasos en los músculos y una mejora de la función de las células I3.

Los niveles elevados de FFA están asociados además con un mayor riesgo cardiovascular, incluida la aterosclerosis y la disfunción de miocardio. Además, una alta actividad lipolítica y un nivel elevado de FFA conduce a una mayor resistencia a la insulina y a la hipertensión en ratas hipertensas. Los FFA desembocan en el hígado y conducen a una mayor producción de la TAG, que se empaqueta dentro de las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL) que se secretan. Por consiguiente, la reducción de la actividad de la HSL disminuiría la liberación de los FFA a la sangre, con lo cual se limitaría el aporte de FFA al hígado para la síntesis de la TAG. Por lo tanto, los inhibidores de la HSL podrían tener efectos beneficiosos para el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD) y de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ásteres antes mencionados un proceso de obtención de dichos compuestos, compuestos intermedios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus sales o ásteres farmacéuticamente aceptables, y el uso de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la aterosclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares,

(I)

O

en la que

la disfunción de miocardio, la inflamación, la enfermedad de hígado graso no alcohólico o la esteatohepatltls no alcohólica.

En la presente descripción, el término alquilo, solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada de 1 a 8 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 6 átomos de carbono y con preferencia especial los grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos de ello el metilo, etilo, propilo, isopropllo, n-butllo, ¡sobutllo, tert-butllo, n-pentllo, metllbutllo, dimetilpropilo, etilpropilo, n-hexllo, metilpentilo, dimetilbutllo, trimetilpropilo y etllmetllpropllo. Son ejemplos especiales el metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo y dimetilpropilo.

El término clcloalqullo, solo o en combinación, significa un anillo cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono y con preferencia un anillo clcloalqullo de 3 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos son el ciclopropllo, metllclclopropllo, dlmetllclclopropllo, clclobutllo, metil-ciclobutilo, ciclopentllo, metll-clclopentilo, ciclohexilo, metll-clclohexllo, dimetil- clclohexllo, clcloheptllo y clclooctllo. Un cicloalquilo especial es el clclopropilo.

El término hidroxi, solo o en combinación, significa un grupo -OH.

El término hidroxialquilo, solo o en combinación, significa un grupo alquilo ya definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo son el hldroxlmetllo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxlpropllo. Los ejemplos especiales son el hidroxietilo y el hidroximetilpropilo.

El término alcoxi, solo o en combinación, significa un grupo de la fórmula alquil-O-, en la que el término alquilo tiene el significado definido anteriormente. Los ejemplos son el metoxi, etoxi, n-propoxi, ¡sopropoxl, n-butox¡, ¡sobutoxi, sec-butox¡ y tert-butoxi.

Los términos halógeno y halo, solos o en combinación, significan flúor, cloro, bromo o yodo. Los ejemplos especiales son el flúor y el cloro.

El término haloalqullo, solo o en combinación, significa un alquilo ya definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por halógeno. Los ejemplos de haloalquilo son le fluormetllo, dlfluormetllo, trifluormetilo, trifluoretilo, trifluormetiletilo o pentafluoretilo. Un ejemplo especial es el trifluoretilo.

El término haloalcoxi, solo o en combinación, significa un alcoxi ya definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se han reemplazado por un halógeno. Los ejemplos de haloalcoxi son el fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, trifluoretoxi, trifluormetiletoxl, trifluordimetiletoxi o pentafluoretoxi. Los ejemplos especiales son el trifluormetoxi y el trifluoretoxi.

El término carbonilo, solo o en combinación, significa el grupo -C(O)-.

El término sulfonilo, solo o en combinación, significa el grupo -S()2-

El término grupo protector indica un grupo que se emplea para bloquear la reactividad de un grupo funcional, por ejemplo un grupo amino o un grupo hidroxi. Los ejemplos de grupos protectores son el tert-butoxlcarbonilo (Boc), el benciloxicarbonilo (Cbz), el fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), o el bencilo (Bn). Un grupo protector especial es el grupo tert-butoxicarbonilo (Boc).

La eliminación de un grupo protector se realiza aplicando métodos estándar ya conocidos de los expertos, por ejemplo la hidrogenación o la presencia de un ácido, p.ej. HCI o TFA, o de una base, p.ej. la trletllamina.

El término sales farmacéuticamente aceptables Indica aquellas sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o de los ácidos libres, que no son indeseables... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de la fórmula (I)

en la que:

R1 es alquilo, clcloalquilo, haloalqullo, piperidinilo, piperazinilo, morfollnllo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolllo, oxazolilo, isoxazolllo, tlazolllo, fenllo, piridinilo, plrazinilo, pirimidilo o plrldazinilo o

en la que piperidinilo, piperazinilo, morfollnllo, Imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolllo, fenllo, piridinilo, plrazinilo, pirimidilo y plrldazinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con Independencia entre alquilo, clcloalquilo, cicloalqullalqullo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxl, alcoxlalqullo, haloalcoxl e hidroxi-haloalquilo;

R2 es fenllo, piridinilo, plrazinilo, pirimidilo o plrldazinilo o

en la que fenllo, piridinilo, plrazinilo, pirimidilo y plrldazinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con Independencia entre alquilo, clcloalquilo, cicloalqullalqullo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxlalqullo, haloalcoxl e hidroxi-haloalquilo;

A es (CH2)n, -C(O)- o -S()2-;

n es el número cero, 1 ó 2;

o sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo, cicloalquilo, haloalquilo, fenilo o piridinilo o en el que fenilo y piridinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R1 es alquilo, fenilo o fenilo sustituido de una a tres veces por halógeno.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3, en el que R2 es fenilo o piridinilo o en el que fenilo y piridinilo están sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi e hidroxihaloalquilo.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 4, en el que R2 es fenilo sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre haloalquilo y haloalcoxi.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que A es -C(O)-.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que A es -S()2-

8. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que A es -(CH2)n-

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5, en el que n es el número 1.

1. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 9, elegido entre: 8-bencil-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]-decano-1,7-diona; 8-propil-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]-decano-1,7-diona; 8-(2-cloro-bencenosulfonil)-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,7-diona; 8-(2-metil-propano-1-sulfonil)-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,7-diona; 8-(3,3-dimetil-butiril)-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,7-diona; 8-metil-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]-decano-1,7-diona; 8-etil-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]-decano-1,7-diona; 8-butil-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]-decano-1,7-diona; 8-(2,2-dimetil-propil)-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,7-diona; 8-(2-clorofenilsulfonil)-2-(4-(2,2,2-trifluoretil)fenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-1,7-diona; 8-(3,3-dimetilbutanoil)-2-(4-(2,2,2-trifluoretil)fenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-1,7-diona; y 8-(3,3-dimetilbutanoil)-2-(4-(2,2,2-trifluoretoxi)fenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-1,7-diona.

11. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 1, elegido entre: 8-(2,2-dimetil-propil)-2-(4-trifluormetoxi-fenil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,7-diona; 8-(2-clorofenilsulfonil)-2-(4-(2,2,2-trifluoretil)fenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-1,7-diona; y

8-(3,3-dimetilbutano¡l)-2-(4-(2,2,2-trifluoret¡l)fenil)-2,8-diazaespiro[4.5]decano-1,7-diona.

12. Un proceso para obtener un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 que consiste en hacer reaccionar 5

a) un compuesto de la fórmula (II) en presencia de un compuesto de la fórmula (III);

o

b) un compuesto de la fórmula (la) en presencia de un compuesto de la fórmula (IV);

Yi-r2 Ó

r^n

RVX

(IV)

en las que R1, R2 y Atienen los significados definidos en la reivindicación 1 yXes halógeno.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para uso como sustancia terapéuticamente activa.

14. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y un vehículo terapéuticamente aceptable.

15. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 para el tratamiento o la profilaxis de la

diabetes, el síndrome metabóllco, la dislipidemia, la aterosclerosls o la obesidad.