Derivado de neuromedina U.

Un compuesto representado por la fórmula**Fórmula**

[en donde Y representa un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos presentada en la SEQ ID n.

º 1, en donde están sustituidos de 1 a 4 aminoácidos,

la sustitución de aminoácido se selecciona de:

(1) sustitución de la Tyr de la posición 1 por Arg, Phe, NMeTyr o Pro;

(2) sustitución de la Phe de la posición 2 por Glu, Tyr, Trp o Nal(2);

(3) sustitución de la Leu de la posición 3 por Gln, Arg, Val, Cha o NMeLeu;

(4) sustitución de la Phe de la posición 4 por Trp;

(5) sustitución de la Arg de la posición 5 por Gln o NMeArg;

(6) sustitución de la Pro de la posición 6 por Ala o NMeAla; y

(7) sustitución de la Arg de la posición 7 por Arg(Me) o NMeArg;

X representa un metoxipolietilenglicol;

X' está ausente o representa un metoxipolietilenglicol;

La es un grupo divalente o trivalente representado por la fórmula**Fórmula**

o

(en donde R representa un enlace y

n es un entero de 0);

Lb representa -(CH2)i- (en donde i es un entero de 1 a 5);

Lc es un grupo divalente representado por la fórmula (i): -NH-Qc-Cb- [en donde Qc es un grupo divalente representado por la fórmula:

-(CH2)m1-

(en donde m1 es un entero de 0 a 15), y

Cb representa un enlace, -CO- o -SO2-), o

un grupo divalente representado por la fórmula (ii): -Qc'-Cb'- [en donde Qc' es un grupo divalente representado por la fórmula:

-(CH2)m1'-Zc'-(CH2)m2'-

(en donde m1' es un entero de 0 a 15,

Zc' representa**Fórmula**

y m2' es un entero de 0 a 15), y Cb' representa un enlace -CO- o -SO2-]; y j es un entero de 1 a 3]; o una sal del mismo.

Derivado de neuromedina U

Campo de la técnica La presente invención se refiere a un derivado de la neuromedina U.

Antecedentes de la técnica La neuromedina U (NMU) se aisló primero como un péptido que consiste en 25 restos aminoacídicos o como un péptido que consiste en 8 restos aminoacídicos del intestino delgado del cerdo con la ayuda de la actividad de contracción del músculo liso uterino como índice. Estos péptidos se nombran NMU-25 porcina o NMU-8 porcina, basándose en el número de restos aminoacídicos. La NMU-8 porcina es un producto de escisión de la NMU-25

porcina y consiste en 8 restos del extremo carboxilo de la NMU-25 porcina.

De igual forma, se conoce la NMU-25 de los humanos. La secuencia de aminoácidos de los 8 restos del extremo carboxilo de la NMU-25 humana es la misma que la de los 8 restos del extremo carboxilo de la NMU-8 porcina.

La NMU de rata consiste en 23 restos aminoacídicos y se denomina NMU-23. La secuencia de aminoácidos de los 8 restos del extremo carboxilo de la NMU-23 de rata difiere de la de los 8 restos del extremo carboxilo de la NMU-8

porcina en un resto aminoacídico.

Se identificó inicialmente que FM3, que es un GPCR huérfano, era el receptor de la NMU; posteriormente se identificó el TGR1. Hoy en día, estos receptores se denominan NMUR1 y NMUR2, respectivamente. FM3 se distribuye principalmente en el tramo intestinal, mientras que TGR1 se localiza en el hipotálamo.

Como receptor para TGR1, se ha aislado un nuevo péptido del cerebro de rata. Ya que este péptido se localiza en el

núcleo supraquiasmático dentro del hipotálamo, se denominó neuromedina S (NMS) por la letra inicial del núcleo supraquiasmático.

La NMS humana consiste de 33 restos aminoacídicos y la secuencia de aminoácidos de los 8 restos aminoacídicos del extremo carboxilo son los mismos que tiene la secuencia de aminoácidos de los 8 restos del extremo carboxilo de la NMU-23 de rata.

Los NMUR1 y NMUR2 muestran una afinidad parecida por NMU, NMS y NMU-8. Se ha sugerido que estos receptores reconocen con fuerza la secuencia de aminoácidos de los 8 restos del extremo carboxilo, cuya secuencia es común a NMU y a NMS.

La administración intracerebroventricular de la NMU-23 de rata a las ratas induce la supresión de la ingestión de alimentos. También se ha descrito que una inyección local de NMU en el núcleo paraventricular (NPV) o el núcleo 30 arqueado (ARC) induce una actividad anorexígena como en el caso de su administración intracerebroventricular; por lo tanto, los sitios de acción de NMU se supone que son el NPV y el ARC. Además, se ha demostrado que la administración intracerebroventricular del anticuerpo anti-NMU incrementa la ingestión de alimentos, lo que sugiere que la NMU central produce efectos fisiológicos que suprimen la ingestión de alimentos. También se ha descrito que los ratones sin NMU mostraban un fenotipo obeso y que los ratones que sobreexpresan la NMU mostraban una menor masa corporal y una reducción de la ingestión de alimentos. Esto esclarece el significado fisiológico de la NMU endógena.

Se ha descrito adicionalmente que una administración intracerebroventricular de la NMU ocasiona una elevación de la temperatura corporal, generación de calor y elevación del consumo de oxígeno. Se supone que estas actividades se deben a la activación simpática del tejido adiposo y del sistema muscular.

También se ha descrito que la supresión de la secreción de ácidos gástricos y la supresión del vaciado gástrico están ocasionadas por una administración intracerebroventricular de la NMU. Se supone que estas actividades se deben a los efectos centrales de la secreción de la CRH (corticoliberina) . Estas actividades dan lugar a una reducción de la ingestión de alimentos.

Aún no se ha examinado con detalle de qué forma la administración periférica de la NMU ocasiona una acción sobre 45 el intestino; sin embargo, si se considera que el NMUR1 se expresa en el intestino, se puede suponer que la administración periférica de la NMU ocasiona una cierta acción sobre el intestino. Basándose en esta suposición, se examinó la acción sobre el estómago o el intestino que ocasiona la administración periférica de NMU, y se descubrió la actividad procinética específica del colon.

En la bibliografía de patentes (PTL, por su nombre en inglés) 1 y 2 se describe que se consigue un efecto 50 anorexígeno mediante la administración periférica de la NMU.

En la PTL 3 se describe un derivado de la neuromedina U en donde un metoxipolietilenglicol se une mediante un conector que tiene una estructura específica a un polipéptido que contiene al menos 8 aminoácidos del extremo

carboxilo de una secuencia de aminoácidos de la neuromedina U y que consiste en la secuencia de aminoácidos idéntica o sustancialmente idéntica a la secuencia de aminoácidos de la neuromedina U. Los presentes inventores también descubrieron espontáneamente que la NMU-23 induce una actividad anorexígena mediante la administración periférica. Por el contrario, la NMU-8 no induce una actividad anorexígena mediante la administración periférica, aunque la NMU-8 tiene una actividad agonista suficientemente fuerte sobre los receptores,

NMUR1 y NMUR2. Para que una neuromedina U sea útil como anorexígeno, es muy importante que una neuromedina U induzca una actividad anorexígena elevada incluso cuando se administra de la manera usual, por ejemplo, por vía periférica.

Se conocen diferentes compuestos a modo de derivados de PEG que se utilizan para las modificaciones químicas 10 en el ámbito de la medicina. Lista de citas. Bibliografía de patentes PTL 1: solicitud de patente internacional WO 2007/075439 PTL 2: solicitud de patente internacional WO 2007/109135 15 PTL 3: patente europea EP 2206721 A1

Compendio de la invención Problema técnico Un objeto de la presente invención es dar a conocer un nuevo anorexígeno.

Otro objeto de la presente invención es dar a conocer un nuevo derivado de la neuromedina U que muestra un 20 efecto anorexígeno alto incluso cuando se administra de la manera usual, por ejemplo, por vía periférica.

Solución del problema Los inventores de la presente invención postularon que una causa para la ausencia de actividad anorexígena tras la administración periférica es la inestabilidad de la NMU-8 en la sangre. Además, los inventores infirieron que un derivado de la NMU-8 (o un compuesto modificado de la misma) que es muy estable en la sangre muestra una actividad anorexígena suficiente.

Así pues, los inventores prepararon un derivado de la neuromedina U que comprende un polipéptido específico que se produce por la introducción de la sustitución de 1 a 4 restos aminoacídicos en una secuencia de aminoácidos que consiste de 8 aminoácidos del extremo carboxilo de la neuromedina U y al que se une un metoxipolietilenglicol mediante un conector. Los inventores revelaron que tal compuesto modificado de NMU-8 muestra un efecto anorexígeno suficientemente fuerte y un efecto reductor de la masa corporal incluso cuando se administra por vía periférica.

Basándose en este hallazgo, los inventores continuaron su investigación y completaron la presente invención.

Más específicamente, la presente invención da a conocer los siguientes compuestos definidos en los puntos [1] a [3], agentes en los puntos [4] y [5], compuesto para ser usados en el punto [6] y el uso en el punto [7].

[1] Un compuesto representado por la fórmula según se define en la [Reivindicación 1] más adelante.

[2] El compuesto del punto [1] o una sal del mismo, en donde Y es un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ ID nº 2 a 10 y 12 a 20.

[3] El compuesto del punto [1] o una sal del mismo, en donde la distancia desde el átomo de nitrógeno más cercano al Lb del Lc al átomo de nitrógeno del extremo amino de la neuromedina U es de 3, 5 a 30 Ã.

[4] Un anorexígeno que comprende el compuesto del punto [1] o una sal del mismo.

[5] Un agente para la prevención o el tratamiento de la obesidad que comprende el compuesto del punto [1] o una

sal del mismo.

[6] Un compuesto del punto [1] o una sal del mismo para ser usado en la prevención o el tratamiento de la obesidad en un mamífero.

[7] Uso del compuesto del punto [1] o una sal del mismo para producir un agente para la prevención o tratamiento de 5 la obesidad.

La presente descripción da a conocer además los siguientes compuestos de los puntos [14] y [15].

[14] Un compuesto representado por la fórmula [en donde Y representa un polipéptido que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula [en donde Y representa un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos presentada en la SEQ ID nº 1, 5 en donde están sustituidos de 1 a 4 aminoácidos,

la sustitución de aminoácido se selecciona de:

(1) sustitución de la Tyr de la posición 1 por Arg, Phe, NMeTyr o Pro;

(2) sustitución de la Phe de la posición 2 por Glu, Tyr, Trp o Nal (2) ;

(3) sustitución de la Leu de la posición 3 por Gln, Arg, Val, Cha o NMeLeu; 10 (4) sustitución de la Phe de la posición 4 por Trp;

(5) sustitución de la Arg de la posición 5 por Gln o NMeArg;

(6) sustitución de la Pro de la posición 6 por Ala o NMeAla; y

(7) sustitución de la Arg de la posición 7 por Arg (Me) o NMeArg; X representa un metoxipolietilenglicol;

X' está ausente o representa un metoxipolietilenglicol; La es un grupo divalente o trivalente representado por la fórmula

(en donde R representa un enlace y n es un entero de 0) ;

Lb representa - (CH2) i- (en donde i es un entero de 1 a 5) ; Lc es un grupo divalente representado por la fórmula (i) : -NH-Qc-Cb[en donde Qc es un grupo divalente representado por la fórmula: - (CH2) m1 (en donde m1 es un entero de 0 a 15) , y

Cb representa un enlace, -CO- o -SO2-) , o un grupo divalente representado por la fórmula (ii) : -Qc'-Cb'[en donde Qc' es un grupo divalente representado por la fórmula: - (CH2) m1'-Zc'- (CH2) m2' (en donde m1' es un entero de 0 a 15,

Zc'

representa

y m2' es un entero de 0 a 15) , y Cb' representa un enlace -CO- o -SO2-]; y j es un entero de 1 a 3]; o

una sal del mismo.

2. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde Y es un polipéptido que consiste en una secuencia de aminoácidos seleccionada de las SEQ ID nº 2 a 10 y 12 a 20.

3. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, en donde la distancia desde el átomo de

nitrógeno más cercano al Lb del Lc hasta el átomo de nitrógeno del extremo amino de la neuromedina U es de 3, 5 a 10 30 Ã.

4. Agente anorexígeno, que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo.

5. Agente para la prevención o el tratamiento de la obesidad, que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo.

6. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, para ser usado en la prevención o el 15 tratamiento de la obesidad en un mamífero.

7. Utilización del compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal del mismo, para producir un agente para la prevención o tratamiento de la obesidad.