Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo.

Compuesto representado por la fórmula (IC-2):**Fórmula**

donde Z representa (1) un grupo carboxilo que puede estar protegido con alquilo C1-20,

(2) un grupo hidroxi que puede estar protegido con alquilo C1-20, (3) un grupo ácido hidroxámico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (4) un grupo ácido sulfónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (5) un grupo ácido borónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (6) un grupo carbamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (7) un grupo sulfamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (8) un grupo -P(≥O)(OR2)(OR3), donde R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-8, o R2 y R3 se unen conjuntamente para representar un grupo alquileno C2-4, o (9) un grupo tetrazolilo,

R1 representa un átomo de halógeno, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, o alcoxi C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes,

el "sustituyente" en "que puede tener un sustituyente o sustituyentes" se selecciona entre (1) alquilo C1-20, (2) alquenilo C2-20, (3) alquinilo C2-20, (4) alquilideno C1-20, (5) un grupo cíclico, (6) alquilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (7) oxo, (8) hidroxi, (9) alquiloxi C1-20, (10) alqueniloxi C2-20, (11) alquiniloxi C2-20, (12) hidroxi protegido con un grupo cíclico, (13) aciloxi C1-20, (14) tioxo, (15) mercapto, (16) alquiltio C1-20, (17) alqueniltio C2-20, (18) alquiniltio C2-20, (19) mercapto sustituido con un grupo cíclico, (20) alquilsulfinilo C1-20, (21) alquenilsulfinilo C2-20, (22) alquinilsulfinilo C2-20, (23) sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, (24) alquilsulfonilo C1-20, (25) alquenilsulfonilo C2-20, (26) alquinilsulfonilo C2-20, (27) sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, (28) alquilsulfonilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (29) sulfino, (30) sulfo, (31) sulfamoílo, (32) carboxi, (33) acilo C1-20, (34) acilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (35) carbonilo sustituido con un grupo cíclico, (36) carbamoílo, (37) ciano, (38) amidino, (39) nitro, (40) nitroso, (41) imino, (42) amino, (43) mono(alquil C1-8) amino, (44) di(alquil C1-8) amino, (45) trifluorometilo, (46) trifluorometoxi, y (47) un átomo de halógeno, R4 y R4-1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C-8, o alquilo C1-8,

m es 2 o más, por lo cual una pluralidad de R1 pueden ser iguales o diferentes, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo.

Derivado de ácido azetidinacarboxílico y uso medicinal del mismo Campo técnico

La presente invención se refiere a un compuesto capaz de unirse al receptor de esfingosina-1-fosfato (en lo sucesivo en el presente documento abreviado como "S1P") que es útil como medicamento y a un medicamento que contiene el mismo como ingrediente activo.

Más específicamente, la presente invención se refiere a:

(1) un compuesto representado por la fórmula (IC-2):

(IC-2)

donde todos los símbolos tienen los mismos significados que se describen posteriormente; una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo, y

(2) un medicamento que contiene el compuesto representado por la fórmula (I), una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, un solvato del mismo, o un profármaco del mismo como ingrediente activo.

Antecedentes en la técnica

La esfingosina-1-fosfato (S1P) representada por la fórmula (A) es un lípido que se sintetiza a raíz de la renovación metabólica intracelular de esfingolípidos o la acción extracelular de esfingosina quinasa secretoria. Se ha señalado que la S1P actúa como mensajero Intercelular e intracelular (Blochem. Pharm., 58, 201 (1999)).

O

II

P'N.

HO I O HO

ch3

nh2

(A)

Se conocen, como receptores de S1P, EDG-1 que es un receptor acoplado a proteína G y sus moléculas análogas, EDG-3, EDG-5, EDG-6, y EDG-8 (también denominados S1Pi, S1P3, S1P2, S1P4, y S1P5, respectivamente). Estos se denominan familia EDG junto con EDG-2, EDG-4, y EDG-7 que son receptores de ácido lisofosfatídico (LPA). Los receptores de S1P se unen a S1P y suministran señales a las células a través de la proteína G acoplada a los receptores. Se conocen Gs, G¡, Gq, y G12/13, etc. como las proteínas G a las que se puede acoplar el receptor S1P, y se considera que el receptor está Implicado en respuestas tales como aumento de proliferación celular, supresión de proliferación celular, inducción de quimiotaxis celular, e inhibición de quimiotaxis celular.

Se conocen a partir de experimentos in vitro, como acciones biológicas de S1P, la inhibición de la migración de células de músculo liso o células cancerígenas, agregación de plaquetas, inducción de quimiotaxis celular, Inhibición de quimiotaxis celular, y similares y, como resultado de los experimentos in vitro, se conoce que la S1P muestra efectos de control de la presión sanguínea, estimulación de la angiogénesis, reducción del flujo sanguíneo renal, inh¡bidón de fibrosis pulmonar, estimulación del retorno de linfocitos en órganos linfáticos, y similares. Se considera que estos efectos fisiológicos diversos están mediados por los receptores de S1P existentes en la membrana celular. Sin embargo, apenas se ha aclarado, exceptuando algunos casos, qué subtipos de receptores de S1P median estos efectos en la práctica.

Recientemente, en un estudio con ratones que carecen de EDG-1, se ha indicado rotundamente que S1P inducía la angiogénesis a través de EDG-1 (J. Clin. Invest., 106, 951 (2000)). Por lo tanto, se ha sugerido que se use un agonista de EDG-1 como agonista para el tratamiento de enfermedades causadas por anangloplasla. Por ejemplo, se usa como agente para la prevención y/o el tratamiento de enfermedad arterial periférica tal como arteriesclerosis

obliterante, tromboangeítis obliterante, enfermedad de Buerger, o neuropatía diabética; venas varicosas tales como hemorroides, fisura anal o fístula anal; aneurisma disecante de la aorta, sepsis, enfermedad inflamatoria tal como angeítis, nefritis o neumonía, diversas enfermedades edematosas implicadas en isquemia de diversos órganos y aumento de la permeabilidad sanguínea, por ejemplo, infarto del miocardio, infarto cerebral, angina, coagulación intravascular diseminada (CID), pleuritis, insuficiencia cardiaca congestiva, fallo multiorgánico, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, y similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede usar como agente para potenciar la curación de heridas de córnea, piel, órganos digestivos, o similares o, por ejemplo, como agente para la prevención y/o el tratamiento de úlcera de decúbito, quemaduras, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, o similares. Además, el agonista de EDG-1 también se puede usar como activador preoperatorio, postoperatorio, y/o pronóstico para los vasos sanguíneos que acompañan el transplante de diversos órganos, por ejemplo, como activador de adhesión de órganos trasplantados tales como transplante de corazón, transplante renal, transplante dérmico o transplante de hígado.

Por otra parte, EDG-6 se localiza y se expresa fuertemente en células de los sistemas linfático y hematopoyético incluyendo bazo, leucocitos, glándulas linfáticas, timo, médula ósea, pulmón y similares, lo que sugiere la posibilidad de que EDG-6 se encuentra estrechamente relacionado con los efectos de la S1P en el curso de inflamación o en el sistema inmune (Biochem. Biophys. Res. Commun., 268, 583 (2000)).

Además, se conoce que el polipéptido EDG-6 o su homólogo está implicado en inmunomodulación, antiinflamación y similares de una forma similar a EDG-1, lo que contribuye al uso potencial de estas sustancias en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis, distrofia muscular, y similares), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína), y similares), asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer y similares), leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican infiltración de linfocitos en un tejido, tales como fallo multiorgánico y lesión por reperfusión después de isquemia, choque por incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, y similares.

Mientras tanto, se ha conocido que EDG-8 se expresa principalmente en células neuronales, de modo que se puede usar EDG-8 para el tratamiento de diversas enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica).

Por lo tanto, se ha considerado que un fármaco que actúa sobre EDG-1, EDG-6, y/o EDG-8 es útil como fármaco preventivo y/o fármaco terapéutico para el rechazo al transplante, supresión del órgano transplantado, enfermedad de injerto contra huésped (por ejemplo, enfermedad aguda de injerto contra huésped durante transplante de médula ósea y similares), enfermedades autoinmunes (por ejemplo, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, miastenia gravis, y distrofia muscular), enfermedades alérgicas (por ejemplo, dermatitis atópica, enfermedades por polen, alergias alimentarias, y alergia a fármacos (por ejemplo, anestésicos tales como lidocaína), y similares), asma, enfermedades inflamatorias, infección, úlcera, linfoma, tumores malignos (por ejemplo, cáncer), leucemia, arteriosclerosis, enfermedades que implican infiltración de linfocitos en un tejido, tales como fallo multiorgánico y lesión por reperfusión después de isquemia, choque por Incompatibilidad sanguínea durante transfusión sanguínea, y enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, enfermedad de Parkinson, síndrome parkinsoniano, enfermedad de Alzheimer, y esclerosis lateral amiotrófica).

En los últimos años, se ha informado que el agonista de EDG-1 es útil como inmunosupresor. Sin embargo, no existe ninguna descripción de que el agonista o antagonista de EDG-6 sea útil como Inmunosupresor (véase el Documento de Patente 1: WO 03/061567).

Por otra parte, se divulga que un compuesto representado por la fórmula (S):

donde Ars representa fenilo o naftilo; As representa carboxl, o similar; ns representa 2, 3 o 4; R1s y R2S representan cada uno Independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hldroxi, carboxi, alquilo C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o fenilo que puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno; R3S representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-4 que puede estar sustituido con 1 a 3 hidroxl o átomos de halógeno; los R4S representan cada uno Independientemente hidroxl, un átomo de halógeno, carboxl, o similar; Cs representa alquilo C1-8, alcoxi C1-8, fenilo, o similar o Cs es inexistente; y Bs representa fenilo, alquilo

C5-16, o similar (se extraen solamente las partes necesarias de las definiciones de los símbolos); una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y... [Seguir leyendo]

1. Compuesto representado por la fórmula (IC-2):

jCT

.Z

(IC-2)

donde Z representa (1) un grupo carboxilo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (2) un grupo hidroxi que puede estar protegido con alquilo C1-20, (3) un grupo ácido hidroxámico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (4) un grupo ácido sulfónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (5) un grupo ácido borónico que puede estar protegido con alquilo C1-20, (6) un grupo carbamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (7) un grupo sulfamoílo que puede estar protegido con alquilo C1-20, (8) un grupo -P(=0)(0R2)(0R3), donde R2 y R3 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo C1-8, o R2 y R3 se unen conjuntamente para representar un grupo alquileno C2-4, o (9) un grupo tetrazolilo,

R1 representa un átomo de halógeno, alquilo C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes, o alcoxi C1-8 que puede tener un sustituyente o sustituyentes,

el "sustituyente" en "que puede tener un sustituyente o sustituyentes" se selecciona entre (1) alquilo C1-20, (2) alquenilo C2-20, (3) alquinilo C2-20, (4) alquilideno C1-20, (5) un grupo cíclico, (6) alquilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (7) oxo, (8) hidroxi, (9) alquiloxi C1-20, (10) alqueniloxi C2-20, (11) alquiniloxi C2-20, (12) hidroxi protegido con un grupo cíclico, (13) aciloxi C1-20, (14) tioxo, (15) mercapto, (16) alquiltio C1-20, (17) alqueniltio C2-20, (18) alquiniltio C2-20, (19) mercapto sustituido con un grupo cíclico, (20) alquilsulfinilo C1-20, (21) alquenilsulfinilo C2-20, (22) alquinilsulfinilo C2-20, (23) sulfinilo sustituido con un grupo cíclico, (24) alquilsulfonilo C1-20, (25) alquenilsulfonilo C2-20, (26) alquinilsulfonilo C2-20, (27) sulfonilo sustituido con un grupo cíclico, (28) alquilsulfonilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (29) sulfino, (30) sulfo, (31) sulfamoílo, (32) carboxi, (33) acilo C1-20, (34) acilo C1-20 sustituido con un grupo cíclico, (35) carbonilo sustituido con un grupo cíclico, (36) carbamoílo, (37) ciano, (38) amidino, (39) nitro, (40) nitroso, (41) ¡mino, (42) amino, (43) mono(alquil C1-8) amino, (44) di(alquil C1-8) amino, (45) trifluorometilo, (46) trifluorometoxi, y (47) un átomo de halógeno,

R4 y R4'1 representan cada uno independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi C-8, o alquilo C1-8, m es 2 o más, por lo cual una pluralidad de R1 pueden ser iguales o diferentes, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es

ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}Metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-na0ftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato de etilo,

ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico monohidrato,

clorhidrato de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-

azetidinacarboxílico,

1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato sódico, 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato potásico,

1-óxido de 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxilato de etilo, 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxamida, 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-N-metil-3-azetidinacarboxamida, N-hidroxi-1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxamida, ácido 1-[(6-{[4-(2-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-(1-hidroxipropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-fluoro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(5-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2,4-d¡metox¡bencil)oxi]-1-metil-3,4-dih¡dro-2-naftalenil}metil)-3-azet¡d¡nacarboxíl¡co,

ácido 1-[(6-{[4-(benciloxi)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(3-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-({6-[(4-but¡l-2-metoxibencil)ox¡]-1-metil-3,4-d¡h¡dro-2-naftalen¡l}met¡l)-3-azetidinacarboxfl¡co,

ácido 1-[(6-{[4-(2,2-dimetilpropil)-2-metoxibencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(4-isopropoxi-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1 -[(6-{[4-isobutil-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1 -({6-[(2-cloro-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxflico,

ácido 1 -({6-[(2-metoxi-4-{[(1 S)-1-metilpropil]oxi}bencil)oxi]-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-

azetidinacarboxflico,

ácido 1 -({6-[(2-metoxi-4-{[(1 R)-1-metilpropil]oxi}bencil)oxi]-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-

azetidinacarboxflico,

ácido 1 -({6-[(3-isobutil-5-metoxibencil)oxi]-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxflico,

ácido 1-({6-[(3-isobutil-4-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(1-metil-6-{[4-propoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[4-butoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[4-isobutoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-cloro-4-propilbencil)ox¡]-1-metil-3,4-d¡h¡dro-2-naftalen¡l}met¡l)-3-azetidinacarboxfl¡co,

ácido 1-({6-[(2,4-dimetilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[2-fluoro-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-({6-[(2-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-({6-[(4-isopropil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxNico,

ácido 1-[(6-{[3-fluoro-5-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-[(6-{[4-fluoro-2-(trifluorometil)bencil]ox¡}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-({6-[(3-fluoro-4-isopropoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({5-metoxi-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(4-sec-butil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naflalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({1-cloro-6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}Metil)-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-[(1-cloro-6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(1-cloro-6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-metilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxflico,

ácido 1-({6-[(4-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[2-metoxi-4-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(5-cloro-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[4-isopropoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1 -[(1-metil-6-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-

azetidinacarboxílico,

ácido 1 -[(1 -metil-6-[4-{[(1 S)-1-metilpropil]oxi)-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-

azetidinacarboxílico,

ácido 1 -[(6-{[4-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-metoxibencil]oxi}-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-

azetidinacarboxílico,

ácido 1 -({1 -terc-butil-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(1-metil-6-{[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-

azetidinacarboxílico,

ácido 1-({5-yodo-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, y ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-5-yodo-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre

ácido 1-({6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-isobutil-3-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(2-etoxi-4-isobutilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftatenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1 -[(6-{[4-isopropoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1 -[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1 -metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({1-cloro-6-[(4-isobutil-2-metoxibencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-[(6-{[4-etoxi-2-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico, ácido 1-({6-[(4-etil-2-metoxibencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil)-3-azetidinacarbox[lico, ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarbox[lico,

ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-cloro-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[2-(difluorometoxi)-4-propilbencil]oxi}-1,5-dimetil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-{[4-etoxi-3-(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-difluorometoxi-4-propilbencil)oxi]-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-({6-[(2-metoxi-4-propilbencil)oxi]-3,4-dihidro-2-naftalenil}metil)-3-azetidinacarboxílico,

ácido 1-[(6-[[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarbox[lico monohidrato,

clorhidrato de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-

azetidinacarboxílico,

1-[(6-[[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato sódico, y 1-[(6-[[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3-azetidinacarboxilato potásico.

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo o un solvato del mismo.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso como agonista de EDG-1.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de rechazo a transplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de islote pancreático, colagenopatía, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, para su uso como agente inmunosupresor y/o agente que causa linfopenia.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo para su uso en la prevención y/o el tratamiento de rechazo a transplante de riñón, hígado, corazón, pulmón, injerto dérmico, córnea, hueso, células de médula ósea y/o células de islote pancreático, colagenopatía, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, nefritis lúpica, linfoma, tumor maligno, psoriasis, enfermedad inflamatoria del Intestino, enfermedad de Crohn, diabetes autoinmune, fibrosis pulmonar, dermatitis atópica y/o asma.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, una sal del mismo, una forma de N-óxido del mismo, o un solvato del mismo para la preparación de un agente inmunosupresor y/o un agente que causa linfopenia.

10. Un cristal de ácido 1-[(6-{[2,4-bis(trifluorometil)bencil]oxi}-1-metil-3,4-dihidro-2-naftalenil)metil]-3- azetidinacarboxílico, que tiene ángulos de difracción 20 a 8,430, 10,497, 12,005, 13,233, 15,562, 16,347, 16,866, 17,622, 18,350, 18,640, 19,427, 19,742, 20,266, 21,053, 21,322, 22,124, 22,575, 23,191, 23,566, 24,051 y 24,789° en el espectro de difracción de rayos X en polvo y/o donde el punto de fusión es 155-165 °C.