Compuestos que actúan en múltiples receptores de prostaglandina proporcionando una respuesta anti-inflamatoria general.

Un compuesto que es una N-alquil-2-(1-(5-sustituido-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2- il)oxazol-4-carboxamida en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en radicales halo y alquiloxi.

Compuestos que actúan en múltiples receptores de prostaglandlna proporcionando una respuesta antl-lnflamatorla general

Referencia cruzada a solicitudes relacionadas

Esta Solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente US No. de Serle 61/375.46, presentada el 2 de agosto, 21.

Antecedentes de la invención Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en medicina, en particular su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por la acción de ligandos para los receptores de prostaglandina (PG) DPi, FP, TP, EPi, EP3 y EP4. Los presentes compuestos tienen la estructura general mostrada más adelante y actúan en diferentes receptores de prostaglandina para proporcionar de esta manera una respuesta anti-inflamatoria general.

Antecedentes de la técnica relacionada

El receptor EPi es un receptor transmembrana 7 y su ligando natural es la prostaglandina PGE2. PGE2 también tiene afinidad para los otros receptores EP (tipos EP2, EP3 y EP4). El receptor EPi está asociado con la contracción del músculo liso, dolor (en particular inflamatorio, neuropático y visceral), inflamación, actividades alérgicas, regulación renal y secreción de mucosidad gástrica o entérica.

La prostaglandina E2 (PGE2) ejerce alodinia a través del subtipo de receptor EPi e hiperalgesia a través de los receptores EP2 y EP3 en la médula espinal del ratón. Además, se ha mostrado que en el ratón con inactivación de EPi las respuestas de sensibilidad al dolor se reducen aproximadamente un 5%. El antagonista del receptor EPi (ONO- 8711) reduce la hiperalgesia y alodinia en un modelo de rata de lesión por constricción crónica e inhibe la hiperalgesia mecánica en un modelo de roedor de dolor postoperatorio. Se ha demostrado la eficacia de los antagonistas del receptor EPi en el tratamiento del dolor visceral en un modelo humano de hipersensibilidad. Así, los ligandos prostaglandina selectivos, agonistas o antagonistas, dependiendo de qué subtipo de receptor de prostaglandina E se esté considerando, tienen propiedades anti-inflamatorias, antipiréticas y analgésicas similares a un fármaco antiinflamatorio no esteroideo convencional y, además, inhiben las contracciones uterinas inducidas por hormonas y tienen efectos anti-cancerosos. Estos compuestos tienen una capacidad disminuida para inducir algunos de los efectos secundarios basados en mecanismo de los AINEs, que son inhibidores indiscriminados de la ciclooxigenasa. En particular, los compuestos tienen un potencial reducido para toxicidad cardiovascular, un efecto reducido en los tiempos de hemorragia y una capacidad disminuida para inducir ataques de asma en sujetos asmáticos sensibles a la aspirina. Además, como resultado de no afectar rutas de prostaglandina potencialmente beneficiosas, estos agentes pueden tener una eficacia aumentada sobre los AINEs y/o inhibidores de COX-2. (Véase Pub. No. US 25/652 para otras enfermedades que pueden tratarse con antagonistas del receptor EP4).

Los receptores EP3 se han implicado en el dolor e hiperalgesia e hiperpirexia. Así, los antagonistas de EP3 pueden ser útiles para tratar el dolor, inflamación y fiebre. Los usos adicionales incluyen el tratamiento del parto prematuro, trastornos de vejiga sobre activa, cáncer y enfermedad cardiovascular.

El receptor TP (también conocido como TxA2) es un subtipo de receptor prostanoide estimulado por el mediador endógeno tromboxano. La activación de este receptor resulta en varias acciones fisiológicas provocadas principalmente por sus efectos de agregación de plaquetas y constrictores del músculo liso, oponiéndose así a los de la activación del receptor de prostaclcllna.

Los receptores TP se han identificado en los riñones humanos en el tejido vascular glomerular y extraglomerular. La activación de los receptores TP constriñe los capilares glomerulares y suprime las velocidades de filtración glomerular indicando que los antagonistas del receptor TP podrían ser útiles para la disfunción renal en glomerulonefritis, diabetes mellitus y sepsis.

La activación de los receptores TP induce broncoconstricción, un incremento en la permeabilidad microvascular, formación de edema mucosal y secreción de mucosidad, que son rasgos característicos típicos del asma bronquial. Los antagonistas de TP se han Investigado como tratamientos potenciales del asma resultando, por ejemplo, en Seratrodast (AA-2414) activo oralmente. Ramatroban es otro antagonista del receptor TP que actualmente está siendo sometido a ensayos clínicos de fase III como un compuesto anti-asmátlco.

Como el receptor DPi puede desencadenar una respuesta asmática en determinados individuos, los compuestos que tienen propiedades antagonistas de DPi pueden ser útiles como fármacos anti-asmáticos. (Véase Pub. No. 24/162323) para la descripción de otras enfermedades y afecciones que pueden tratarse con antagonistas de DP). Finalmente, el receptor FP modula la presión intraocular y media la contracción del músculo liso de los músculos del esfínter en el tracto gastrointestinal y el útero. Así, los antagonistas del receptor FP son útiles para tratar trastornos reproductores. (Véase Patente US No. 6.511.999 para otras enfermedades y afecciones que pueden tratarse con antagonistas del receptor FP).

Resumen de la invención

Esta invención proporciona compuestos, que son N-alquil-2-(1-(2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil) pirrolidin-2-il)oxazol-4-carboxamidas, por ejemplo, N-alquil-2-(1-(5-sustituido-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil) bencll)p¡rrolidin-2-il)oxazol-4-carboxamidas en los que el sustituyente 5 se selecciona del grupo que consiste en radicales halo y alquiloxi.

Algunas realizaciones de la invención se describen en los párrafos siguientes:

1. Un compuesto, que es una N-alquil-2-(1-(5-sustituido-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2- il)oxazol-4-carboxamida en el que el sustituyente 5 se selecciona del grupo que consiste en radicales halo y alquiloxi.

2. El compuesto del párrafo 1 en el que dicho radical alquilo es un radical n-alquilo.

3. El compuesto del párrafo 2 en el que dicho radical n-alquilo comprende de 5 a 1 átomos de carbono.

4. El compuesto de los párrafos 1-3 en el que dicho radical n-alquilo es octilo.

5. El compuesto de los párrafos 1-2 en el que dicho radical alquilo es un radical cicloalquilo.

6. El compuesto del párrafo 5 en el que dicho radical cicloalquilo es un radical ciclohexil-n-alquilo.

7. El compuesto de los párrafos 5-6 en el que dicho radical ciclohexil-n-alquilo es ciclohexilbutilo.

8. El compuesto del párrafo 1 en el que el sustituyente 5 se selecciona del grupo que consiste en flúor y cloro.

9. El compuesto del párrafo 1 en el que dicho alquiloxi se selecciona del grupo que consiste en metiloxi y dioxol.

1. Un compuesto, que se selecciona del grupo que consiste en N-alquil-2-(1-(5-sustituido-2-(3-oxo-3- (tr¡fluoromet¡lsulfonam¡do)prop¡l)benc¡l)p¡rrolid¡n-2-¡l)oxazol-4-carboxam¡da, ácido 3-(2-{2R-[4-(4-alquilcarbamoil)-oxazol- 2-il]-pirrolidin-1 -ilmetil}-4-sust¡tuido-fenil)-propiónico y ásteres de alquilo de éste, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en radicales halo y alquiloxi.

11. El compuesto de los párrafos 1-1 en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en

(S)-N-(4-ciclohexilbutil)-2-(1 -(5-fluoro-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2-il)oxazol-4- carboxamida,

(S)-N-(4-c¡clohex¡lbut¡l)-2-(1-(5-metox¡-2-(3-oxo-3-(tr¡fluorometilsulfonam¡do)prop¡l)benc¡l)p¡rrol¡d¡n-2-¡l)oxazol-4-

carboxamlda,

(S)-N-(4-ciclohexilbutil)-2-(1 -(5-cloro-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2-il)oxazol-4- carboxamida,

N-(4-ciclohexilbutil)-2-(1 -{[6-(3-oxo{[(trifluorometilsulfonamido)propil)-1,3-benzod¡oxol-5-il]metil}pirrolidin-2-il)-1,3-oxazol- 4-carboxamlda y

2-{1 -[5-fluoro-2-(3-oxo-3-{[(trifluoromet¡l)sulfonil]amino}propil)bencil]pirrolidin-2-il}-N-octil-1,3-oxazol-4-carboxamida.

12. Un compuesto que tiene la fórmula siguiente:

en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en CO2R7 y CN(R7)S2R7 en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arilo, en el que dicho alquilo y arilo pueden estar sustituidos con halo o haloalquilo,

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, OR7 y C(R7)2; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; con la condición, sin embargo, de que cuando R1 es CO2R7, R2 no es H.

13. El compuesto del párrafo 12 en el que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es una N-alqu¡l-2-(1-(5-sustituido-2-(3-oxo-3-(tr¡fluoromet¡lsulfonamido)propil)benc¡l)p¡rrol¡d¡n-2- il)oxazol-4-carboxam¡da en el que el sustltuyente 5 se selecciona del grupo que consiste en radicales halo y alquiloxi.

2. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho radical alquilo es un radical n-alquilo, opcionalmente en el que dicho radical n-alquilo comprende de 5 a 1 átomos de carbono, preferiblemente en el que dicho radical n-alquilo es octilo.

3. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho radical alquilo es un radical cicloalquilo, opcionalmente en el que dicho radical cicloalquilo es un radical ciclohexil-n-alquilo, preferiblemente en el que dicho radical ciclohexil-n-alquilo es

ciclohexilbutilo.

4. El compuesto de la reivindicación 1 en el que el sustituyente 5 se selecciona del grupo que consiste en flúor y cloro, o en el que dicho alquiloxi se selecciona del grupo que consiste en metiloxi y dioxol.

5. Un compuesto que es ácido 3-(2-{2R-[4-(4-alquilcarbamoil)-oxazol-2-il]-pirrolidin-1-ilmetil}-4-sustituido-fenil)-propiónico y ásteres de alquilo de éste, en el que el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en radicales halo y alquiloxi.

6. El compuesto de la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

(S)-N-(4-c¡clohexilbutil)-2-(1-(5-fluoro-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2-il)oxazol-4-

carboxamida,

(S)-N-(4-c¡clohexilbutil)-2-(1-(5-metox¡-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2-il)oxazol-4-

carboxamida,

(S)-N-(4-c¡clohex¡lbut¡l)-2-(1-(5-cloro-2-(3-oxo-3-(trifluorometilsulfonamido)propil)bencil)pirrolidin-2-il)oxazol-4-

carboxamida,

N-(4-ciclohexilbutil)-2-(1 -{[6-(3-oxo{[(trifluorometilsulfonamido)propil)-1,3-benzod¡oxol-5-¡l]metil}pirrolidin-2-il)-1,3-oxazol-

4-carboxamlda, y

2-{1-[5-fluoro-2-(3-oxo-3-{[(tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l]amino}propil)bencil]pirrolidin-2-il}-N-octil-1,3-oxazol-4-carboxamida.

7. Un compuesto que tiene la fórmula siguiente:

en el que Ri se selecciona del grupo que consiste en CO2R7 y CON(R7)SC>2R7 en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arllo, en el que dicho alquilo y arllo pueden estar sustituidos con halo o haloalquilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, OR7 y C(R7)2; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; con la condición, sin embargo, de que cuando R1 es CO2R7, R2 no es H.

8. El compuesto de la reivindicación 7 en el que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en F, CI, OCH3 y (CH2);

R3 es alquilo; o

R3 es (CH2)nCH2R7, en el que n es un número entero de 4 a 9 y R7 es H o ciclohexilo;

R7 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, i-propilo, trifluorometilo y ciclopropilo.

9. El compuesto de la reivindicación 7 en el que Ri es NHSO2R7 y en el que:

R7 se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, i-propilo, trifluorometilo y ciclopropilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, OCH3 y (CH2);

R3 es (CH2)nCH2R7, en el que n es un número entero de 4 a 9 y R7 es H o ciclohexilo.

1. Un compuesto para uso como un medicamento en el que el compuesto tiene la fórmula siguiente:

en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en C2R7 y CN(R7)S2R7 en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo y arllo, en el que dicho alquilo y arilo pueden estar sustituidos con halo o haloalquilo;

R2 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, halógeno, OR7 y OC(R7)2; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo; con la condición, sin embargo, de que cuando R1 es C2R7, R2 no es H.

11. Un compuesto para uso según la reivindicación 1 en el que dicho compuesto se administra para tratar inflamación, afecciones alérgicas, asma, asma alérgico, apnea, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica, dermatitis atópica, uveitis y trastornos relacionados, aterosclerosis, trastornos de coagulación de la sangre, trastornos óseos, cáncer, transformaciones neoplásicas celulares, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas y otras formas de inflamación pulmonar, neumonía, fallo cardiaco congestivo, retinopatía diabética, enfermedades o afecciones que requieren un tratamiento de anti-coagulación, enfermedades que requieren control de la formación y resorción ósea, trastornos de fertilidad, parto prematuro, endometriosis, glaucoma, hiperpirexia, enfermedades inmunes y autoinmunes, afecciones inflamatorias, crecimiento de tumor metastásico, migraña, trastornos de secreción de mucosidad, congestión nasal, inflamación nasal, enfermedades vasculares oclusivas, hipertensión ocular, hipotensión ocular, osteoporosis, artritis reumatoide, dolor, rinitis perenne, congestión pulmonar, hipotensión pulmonar, enfermedad de Raynaud, rechazo en trasplante de órganos y cirugía by-pass, afecciones respiratorias, hirsutismo, rinorrea, choque, trastornos del sueño, trastornos del ciclo sueño-vigilia o trastornos de vejiga sobre activa.

12. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.