COMPUESTOS NEUROGÉNICOS BASADOS EN MELATONINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO.

Compuestos neurogénicos basados en melatonina y su uso en el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso.

La presente invención, que se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica, se refiere a nuevas entidades químicas derivadas de melatonina con propiedades neurogénicas, moduladoras de los receptores de melatonina y/o serotonina, antioxidantes y/o colinérgicas. También se refiere a los procedimientos para la preparación de estos nuevos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso relacionadas con degeneración neuronal, depresión, trastornos psiquiátricos y cognitivos, trauma o lesión celular, u otro trastorno neurológico relacionado, tratamiento de fatiga diurna, trastornos del sueño, pérdida de eficacia mental, debilidad e irritabilidad y síntomas relacionados con la descompensación horaria (efecto jet-lag o síndrome transoceánico).

COMPUESTOS NEUROGÉNICOS BASADOS EN MELATONINA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DEL SISTEMA NERVIOSO.

SECTOR Y OBJETO DE LA INVENCION

La presente invención, que se incluye en el campo de la investigación e industria farmacéutica, se refiere a nuevas entidades químicas derivadas de melatonina con propiedades neurogénicas, moduladoras de los receptores de melatonina y/o serotonina, antioxidantes y/o colinérgicas. También se refiere a los procedimientos para la preparación 10 de estos nuevos compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso relacionadas con degeneración neuronal, depresión, trastornos psiquiátricos y cognitivos, trauma o lesión celular, u otro trastorno neurológico relacionado, tratamiento de fatiga diurna, trastornos del sueño, pérdida de eficacia mental, debilidad e irritabilidad y 15 síntomas relacionados con la descompensación horaria (efecto jet-lag o síndrome transoceánico) .

ESTADO DE LA TECNICA

La neurogénesis es un proceso vital en el cerebro de los vertebrados, en el que se generan nuevas células nerviosas a lo largo de toda la vida del individuo. Aunque durante mucho tiempo se pensó que la formación de tejido nervioso estaba restringida a las primeras etapas del desarrollo embrionario, este concepto cambió a partir de 1962 cuando Altman demostró la formación de nuevas neuronas en el cerebro de ratas adultas (Altman, J. Are new neurons 25 formed in the brains of adult mammals? Science 1962, 135, 1127-1128) . En los años siguientes, se encontró este mismo proceso en diferentes especies de vertebrados, incluido el hombre (Eriksson, P. S.; Perfilieva, E.; Bjork-Eriksson, T.; Alborn, A. M.; Nordborg, C.; Peterson, D. A.; Gage, F. H. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat. Med. 1998, 4, 1313-1317) . 30

El proceso completo de la neurogénesis comprende cuatro etapas principales: proliferación de las células madre o progenitoras, migración a diferentes áreas del sistema nervioso central (SNC) , diferenciación y maduración en un tipo celular específico, e integración en los circuitos neuronales. En el cerebro de los mamíferos, incluido el hombre, existen dos 35

principales depósitos de células madre neuronales: uno localizado en la zona subgranular (SGZ) del giro dentado del hipocampo y otro en la zona subventricular (SVZ) de los ventrículos laterales. En estas regiones, las células neurales progenitoras multipotentes continúan dividiéndose dando lugar a nuevas neuronas funcionales y células gliales a lo largo de la vida del individuo (Decimo, I.; Bifari, F.; Krampera, M.; Fumagalli, G. Neural stem 5 cell niches in health and diseases. Curr. Pharm. Des. 2012, 18, 1755-1783) .

Por lo tanto, los fármacos neurogénicos capaces de favorecer la formación de nuevas poblaciones neurales y reemplazar las dañadas por células sanas y funcionalmente competentes, supondrían un potencial tratamiento curativo para diferentes enfermedades 10 neurodegenerativas y episodios isquémicos, en los que se produce una pérdida de células nerviosas (Abdipranoto, A.; Wu, S.; Stayte, S.; Vissel, B. The role of neurogenesis in neurodegenerative diseases and its implications for therapeutic development. CNS Neurol. Disord. Drug Targets 2008, 7, 187-210) .

Hasta el momento se han descubierto numerosas dianas biológicas implicadas en neurogénesis, como los receptores de serotonina, la presenilina 1 (PS1) , la proteína precursora del beta-amiloide (APP) y sus metabolitos, la glucógeno sintasa quinasa 3 (GSK-3) y el sistema colinérgico, entre otros (Lazarov, O.; Marr, R. A. Neurogenesis and Alzheimer's disease: at the crossroads. Exp. Neurol. 2010, 223, 267-281) . 20

En lo que se refiere a la implicación de los receptores de serotonina en los mecanismos de neurogénesis, en estudios in vitro se ha observado que la estimulación de receptores 5-HT1A promueve la auto-renovación de las células precursoras neuronales y que la activación de los receptores 5-HT2C favorece la proliferación y diferenciación neuronal (Klempin, F.; Babu, 25 H.; De Pietri Tonelli, D.; Alarcón, E.; Fabel, K.; Kempermann, G. Oppositional effects of serotonin receptors 5-HT1a, 2, and 2c in the regulation of adult hippocampal neurogenesis. Front. Mol. Neurosci. 2010, 3, 14) .

Además, estudios recientes indican la implicación de la mitocondria en la modulación de la 30 neurogénesis, ya que el excesivo aumento de los niveles de radicales libres de oxígeno (ROS) y de óxido nítrico (NO) , así como el aumento de citoquinas pro-inflamatorias inhiben la función mitocondrial y la proliferación de células madre neuronales (Voloboueva, L. A.; Giffard, R. G. Inflammation, mitochondria, and the inhibition of adult neurogenesis. J. Neurosci. Res. 2011, 89, 1989-1996) . 35

La melatonina es una hormona endógena producida en diferentes tejidos del organismo, como la glándula pineal, la retina y el tracto gastrointestinal. Participa en una gran variedad de procesos fisiopatológicos, entre los que se encuentra la regulación del ciclo circadiano, del sistema inmunitario y del sistema antioxidante endógeno. Es un hecho contrastado que 5 los niveles de melatonina disminuyen con la edad y que esta deficiencia está asociada con insomnio y depresión. Investigaciones recientes también han relacionado los bajos niveles de melatonina con el envejecimiento y con el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la de Alzheimer (Bubenik, G. A.; Konturek, S. J. Melatonin and aging: prospects for human treatment. J. Physiol. Pharmacol. 2011, 62, 13-10 19) .

Muchos de los efectos farmacológicos de la melatonina se deben a su interacción directa con sus dos principales receptores, denominados MT1 y MT2, a su potente actividad antioxidante como captadora de radicales libres, o bien de manera indirecta a su interacción 15 con receptores nucleares. Sin embargo, como fármaco la melatonina presenta una vida-media muy corta debido a su rápido metabolismo, lo que hace aconsejable disponer de otros ligandos del sistema melatoninérgico que sean metabólicamente más estables, con el fin de conseguir un efecto terapéutico superior al de la propia melatonina (Boutin, J. A.; Audinot, V.; Ferr y , G.; Delagrange, P. Molecular tools to study melatonin pathways and actions. 20 Trends Pharmacol. Sci. 2005, 26, 412-419) .

Además de los beneficios sobre el ciclo circadiano y los problemas de sueño, los ligandos de los receptores de melatonina presentan interesantes propiedades en el SNC, principalmente ansiolíticas, antipsicóticas y analgésicas. También se han encontrado 25 aplicaciones terapéuticas en algunos tipos de cáncer, en la regulación de la ovulación, sobre la diabetes y en el tratamiento de la obesidad (Zlotos, D. P. Recent progress in the development of agonists and antagonists for melatonin receptors. Curr. Med. Chem. 2012, 19, 3532-3549) .

En el SNC, la melatonina estimula la síntesis de varias proteínas antioxidantes endógenas, como la glutatión peroxidasa que elimina radicales tóxicos de tipo peróxido. También se ha encontrado que produce efectos beneficiosos anti-amiloidogénicos y anti-apoptóticos, así como efectos neuroprotectores frente a la toxicidad provocada por el péptido beta-amiloide, marcador patológico característico de la enfermedad de Alzheimer (He, H.; Dong, W.; 35

Huang, F. Anti-amyloidogenic and anti-apoptotic role of melatonin in Alzheimer disease. Curr. Neuropharmacol. 2010, 8, 211-217) .

Recientemente se han estudiado los efectos in vivo de la melatonina, empleando diferentes modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer, encontrándose resultados muy interesantes. En ratones transgénicos APP-695 se ha comprobado que esta molécula es 5 capaz de aumentar la capacidad de aprendizaje y memoria (Feng, Z.; Chang, Y.; Cheng, Y.; Zhang, B. L.; Qu, Z. W.; Qin, C.; Zhang, J. T. Melatonin alleviates behavioral deficits associated with apoptosis and cholinergic system dysfunction in the APP 695 transgenic mouse model of Alzheimer's disease. J. Pineal. Res. 2004, 37, 129-136) . Empleando ratones con la doble mutación APP/Ps1, se han estudiado los efectos de la melatonina en la función 10 mitocondrial cerebral, descubriéndose que la administración de esta sustancia disminuye entre 2 y 4 veces los niveles del péptido beta-amiloide en diferentes regiones del cerebro. Y lo que es más interesante, este efecto está acompañado por una completa recuperación de la frecuencia respiratoria mitocondrial, del potencial de membrana y de los niveles de ATP en las mitocondrias aisladas del hipocampo, de la corteza y del cuerpo estriado (Dragicevic, 15 N.; Copes, N.; O'Neal-Moffitt, G.; Jin, J.; Buzzeo,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) :

sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables,

dónde R1 es H, alquilo (C1-C6) o alcoxilo (C1-C6)

n = 1-6 10

X es O o N, con la particularidad de que cuando X es O, Y es N, L1 está ausente y L2 es alquenilo o alquinilo

Y es O o N, con la particularidad de que cuando Y es O, X es N y L1 y L2 dan lugar a un 15 heterociclo aromático de 5 miembros que comprende hasta 3 heteroátomos y que puede estar sustituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , tiol o mercaptoalquilo (C1-C6)

L2 es alquenilo, alquinilo (cuando X es O) o forma junto con L1 un heterociclo aromático de 20 5 miembros que comprende hasta 3 heteroátomos y que puede estar sustituido por hidrógeno, alquilo (C1-C6) , hidroxilo, alcoxilo (C1-C6) , tiol o mercaptoalquilo (C1-C6)

2. Compuesto según la reivindicación 1 y la fórmula general (I) , donde, X es O, Y es N, n es igual a 1 o 2 y L2 es alilo o prop-2-in-1-ilo, según la fórmula (II) : 25

Fórmula (II)

3. Compuesto según la reivindicación 1 y la fórmula general (I) , donde X es N, Y es O, n es igual a 1 o 2 y L1 y L2 forman un heterociclo aromático de 5 miembros y dos heteroátomos 5 sustituido con un metilo, según la fórmula (III) :

Fórmula (III)

4. Compuesto según la reivindicación 1 y la fórmula general (I) , donde X es N, Y es O, n es 10 igual a 1 o 2 y L1 y L2 forman un heterociclo aromático de 5 miembros y tres heteroátomos, sustituido con un metilo según la fórmula (IV) :

Fórmula (IV)

5. Compuesto según la reivindicación 1 y la fórmula general (I) , donde X es N, Y es O, n es igual a 1 o 2, y L1 y L2 forman un heterociclo aromático de 5 miembros y tres heteroátomos, sustituido con un radical R2 que es metilo, hidroxilo o tiol según la fórmula (V) :

Fórmula (V)

6. Compuesto según la reivindicación 1 y la fórmula general (I) , donde X es N, Y es N, n es igual a 1 o 2, y L1 y L2 forman un heterociclo aromático de 5 miembros y tres heteroátomos, 5 sustituido con un radical R2 que es hidroxilo o tiol y un radical R3 que es alquilo según la fórmula (VI) :

Fórmula (VI)

7. Compuesto según la reivindicación 1 donde dicho compuesto se selecciona de entre el siguiente grupo:

N-Alil-2- (5-metoxi-1H-indol-3-il) acetamida (1)

N-Alil-3- (5-metoxi-1H-indol-3-il) propanamida (2) 15

2- (5-Metoxi-1H-indol-3-il) -N- (prop-2-in-1-il) acetamida (3)

3- (5-Metoxi-1H-indol-3-il) -N- (prop-2-in-1-il) propanamida (4)

2- (2- (1H-Indol-3-il) etil) -5-metiloxazol (5)

2- ( (1H-Indol-3-il) metil) -5-metiloxazol (6)

2- ( (5-Metoxi-1H-indol-3-il) metil) -5-metiloxazol (7) 20

2- (2- (5-Metoxi-1H-indol-3-il) etil) -5-metiloxazol (8)

5- ( (5-Metoxi-1H-indol-3-il) metil) -3-metil-1, 2, 4-oxadiazol (9)

5- (2- (5-Metoxi-1H-indol-3-il) etil) -3-metil-1, 2, 4-oxadiazol (10)

2- (2- (5-Metoxi-1H-indol-3-il) etil) -5-metil-1, 3, 4-oxadiazol (11)

5- ( (5-Metoxi-1H-indol-3-il) metil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-ol (12) 25

5- (2- (1H-Indol-3-il) etil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-ol (13)

5- ( (5-Metoxi-1H-indol-3-il) metilo) -1, 3, 4-oxadiazol-2-tiol (14)

5- (2- (1H-Indol-3-il) etil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-tiol (15)

5- ( (5-Metoxi-1H-indol-3-il) metil) -4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-ol (16)

5- ( (1H-Indol-3-il) metil) -4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3-ol (17) 5

4-Etil-5- ( (5-metoxi-1H-indol-3-il) metil) -4H-1, 2, 4-triazol-3-tiol (18)

5- ( (1H-Indol-3-il) metil) -4-etil-4H-1, 2, 4-triazol-3-tiol (19)

o un isómero, un solvato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (II) según las reivindicaciones 1 y 2, consistente en el tratamiento del correspondiente ácido carboxílico derivado de 1H-indol-3-ilo en acetonitrilo seco con alilamina o propargilamina en presencia de 1, 1-carbonildiimidazol (CDI) y 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) .

9. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (III) según las reivindicaciones 1 y 3, consistente en el tratamiento de la correspondiente N- (prop-2-inil) alquilamida derivada de 1H-indol-3-ilo en diclorometano seco con cloruro de oro (III) .

10. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (IV) según las 20 reivindicaciones 1 y 4, consistente en la reacción de un alquil éster del correspondiente ácido carboxílico derivado de 1H-indol-3-ilo con acetamidoxima en presencia de hidruro sódico.

11. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (V) según las 25 reivindicaciones 1 y 5, consistente en la reacción del correspondiente ácido carboxílico derivado de 1H-indol-3-ilo en acetonitrilo seco con la correspondiente hidrazida sustituida en presencia de 1, 1-carbonildiimidazol (CDI) y 4- (dimetilamino) piridina (DMAP) , seguida del tratamiento con oxicloruro de fósforo.

12. Procedimiento de obtención de un compuesto de fórmula general (VI) según las reivindicaciones 1 y 6, consistente en reacción de la hidrazida del correspondiente ácido carboxílico derivado de 1H-indol-3-ilo con un isocianato o isotiocianato sustituido en una mezcla de ácido acético y agua, seguida del tratamiento con hidróxido sódico en etanol.

13. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) a (VI) según cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7.

14. Composición según la reivindicación 13 que comprende además otro principio activo.

15. Composición farmacéutica según las reivindicaciones 13 y 14 adecuada para la administración oral.

16. Uso de compuestos neurogénicos basados en melatonina según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en la preparación de un medicamento o una composición 10 farmacéutica para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso que se seleccionan entre las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos cognitivos, las enfermedades o trastornos psiquiátricos, los traumas o lesiones celulares, las afecciones neurológicas y las enfermedades o trastornos relacionados con el ciclo circadiano.

17. Uso según la reivindicación 16, donde la enfermedad neurodegenerativa se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeld-Jacob, enfermedad de Parkinson, amiloidosis sistémica, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad degenerativa de la retina, la parálisis cerebral o una combinación de las mismas.

18. Uso según la reivindicación 16, donde el trastorno cognitivo se selecciona entre alteración de memoria, pérdida de memoria separada de la demencia, deterioro cognitivo leve, disminución cognitiva relacionada con la edad, pérdida de memoria por déficit de atención, deterioro cognitivo como consecuencia del uso de anestésicos generales, de quimioterapia o de radioterapia, deterioro cognitivo asociado a trauma post-quirúrgico o a 25 intervención terapéutica, declive cognitivo asociado con la enfermedad de Alzheimer o con epilepsia, demencia senil, demencia vascular, delirio o una combinación de las mismas.

19. Uso según la reivindicación 16, donde la enfermedad o el trastorno psiquiátrico se selecciona entre depresión, depresión mayor, depresión neurótica, depresión provocada por 30 el consumo de drogas o alcohol, depresión post-traumática, depresión post-parto, ansiedad, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno bipolar, fobia social, trastorno del estado de ánimo estacional o una combinación de las mismas.

20. Uso según la reivindicación 16, donde el trauma o lesión celular se selecciona entre trauma o lesión neurológica, cirugía cerebral o de la médula espinal, lesión de la retina, lesiones relacionadas con epilepsia, lesiones cerebrales o de la médula espinal en relación con el tratamiento del cáncer, lesiones cerebrales o de la médula espinal relacionadas con infecciones, procesos inflamatorios, toxinas ambientales, episodios isquémicos, o una 5 combinación de las mismas.

21. Uso según la reivindicación 16, donde la afección neurológica se selecciona entre el trastorno del aprendizaje, autismo, trastorno por déficit de atención, narcolepsia, trastorno del sueño, epilepsia, epilepsia del lóbulo temporal o una combinación de las mismas. 10

22. Uso según la reivindicación 16, donde la enfermedad o trastorno relacionado con el ciclo circadiano se selecciona entre los trastornos del sueño, fatiga diurna, pérdida de eficacia mental, debilidad e irritabilidad y el síndrome transoceánico o una combinación de las mismas. 15

23. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7 como reactivo en ensayos biológicos.