Compuestos heterocíclicos con grupos carboxilo isósteros y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

Compuesto de fórmula (I-A)**Fórmula**

en la que

D representa alcanodiílo (C1-C7),

que puede estar monosustituido o polisustituido con flúor, E representa hidrógeno, trifluorometilo o representa un grupo de fórmula **Fórmula**

en la que** significa el sitio de unión con el grupo D,

Y representa un grupo de fórmula **Fórmula**

en la que

significa el sitio de unión con el anillo de fenilo,

n representa el número 1 o 2,

R1, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo, y

o, q, r y s representan independientemente entre sí en cada caso el número 0, 1 o 2, donde para el caso de que R1, R3, R4 o R5 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser en cada caso iguales o diferentes, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Compuestos heterocíclicos con grupos carboxilo isósteros y su uso para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares La presente solicitud se refiere a nuevos compuestos heterocíclicos, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la preparación de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, en particular para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares.

Uno de los sistemas de transmisión celulares más importantes en células de mamífero es el guanosinmonofosfato cíclico (cGMP) . Junto con monóxido de nitrógeno (NO) , que se libera a partir del endotelio y transmite señales hormonales y mecánicas, se forma el sistema NO/cGMP. Las guanilatociclasas catalizan la biosíntesis de cGMP a partir de guanosintrifosfato (GTP) . Los representantes conocidos hasta el momento de esta familia pueden dividirse, tanto según sus características estructurales como según el tipo de ligandos, en dos grupos: las guanilatociclasas particuladas, que pueden estimularse por péptidos natriuréticos y las guanilatociclasas solubles, que pueden estimularse por NO. Las guanilatociclasas solubles constan de dos subunidades y contienen con toda probabilidad un grupo hemo por heterodímero, que es una parte del centro regulador. Éste tiene una gran importancia para el mecanismo de activación. El NO puede unirse al átomo de hierro del grupo hemo y así aumentar claramente la actividad de la enzima. Por el contrario, preparaciones libres de grupo hemo no pueden estimularse por NO. También el monóxido de carbono (CO) puede atacar en el átomo central de hierro del grupo hemo, siendo la estimulación por CO claramente menor que la estimulación por NO.

Mediante la formación de cGMP y la regulación resultante de ello de fosfodiesterasas, canales de iones y proteína quinasas, la guanilatociclasa desempeña un papel decisivo en diferentes procesos fisiológicos, en particular en la relajación y la proliferación de células del músculo liso, la agregación y la adhesión plaquetarias y la transmisión de señales neuronales así como en enfermedades que se basan en una alteración de los procesos mencionados anteriormente. En condiciones fisiopatológicas puede estar suprimido el sistema NO/cGMP, lo que puede llevar por ejemplo a hipertensión arterial, a una activación plaquetaria, a una proliferación celular multiplicada, disfunción endotelial, aterosclerosis, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, trombosis, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.

Una posibilidad de tratamiento independiente de NO, dirigida a la influencia de la ruta de señalización de cGMP en organismos, para enfermedades de este tipo es un planteamiento muy prometedor debido a la alta eficiencia que puede esperarse y a los pocos efectos secundarios.

Para la estimulación terapéutica de la guanilatociclasa soluble se usaban hasta el momento exclusivamente compuestos tales como nitratos orgánicos, cuya acción se basa en NO. Éste se forma mediante bioconversión y activa la guanilatociclasa soluble mediante ataques al átomo central de hierro del grupo hemo. Además de los efectos secundarios, el desarrollo de tolerancia figura entre las desventajas determinantes de este modo de tratamiento.

En los últimos años se describieron algunas sustancias que estimulan directamente la guanilatociclasa soluble, es decir sin liberación previa de NO, tal como por ejemplo 3- (5’-hidroxi-metil-2’-furil) -1-bencilindazol [YC-1, Wu y col., Blood 84 (1994) , 4226; Mülsch y col., Br. J. Pharmacol. 120 (1997) , 681], ácidos grasos [Goldberg y col., J. Biol. Chem. 252 (1977) , 1279], hexafluorofosfato de difenlyodonio [Pettibone y col., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985) , 307], isoliquiritigenina [Yu y col., Br. J. Pharmacol. 114 (1995) , 1587], así como distintos derivados de pirazol sustituidos (documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619) .

Los estimuladores descritos anteriormente de la guanilatociclasa soluble estimulan la enzima o bien directamente a través del grupo hemo (monóxido de carbono, monóxido de nitrógeno o hexafluorofosfato de difenilyodonio) mediante interacción con el centro de hierro del grupo hemo y una modificación de la conformación que resulta de ello, que lleva al aumento de la actividad enzimática [Gerzer y col., FEBS Lett. 132 (1981) , 71] o bien a través de un mecanismo dependiente del grupo hemo, que es independiente de NO, pero que lleva a una potenciación del efecto estimulante de NO o CO [por ejemplo YC-1, Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999) 14; o los derivados de pirazol que se describen en los documentos WO 98/16223, WO 98/16507 y WO 98/23619].

El efecto estimulante, afirmado en la bibliografía, de isoliquiritigenina y de ácidos grasos, tales como por ejemplo de ácido araquidónico, prostaglandina endoperóxidos y ácido graso hidroperóxidos, sobre la guanilatociclasa soluble, no pudo confirmarse [véase por ejemplo Hoenicka y col., J. Mol. Med. 77 (1999) , 14].

Si se elimina el grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, la enzima muestra aún una actividad basal catalítica detectable, es decir, al igual que antes, se forma cGMP. La actividad basal catalítica que permanece de la enzima libre de grupo hemo no puede estimularse por ninguno de los estimuladores conocidos mencionados anteriormente.

Se describió una estimulación de guanilatociclasa soluble libre de grupo hemo mediante protoporfirina IX [Ignarro y col., Adv. Pharmacol. 26 (1994) , 35]. No obstante, la protoporfirina IX puede considerarse como mimético del aducto NO-grupo hemo, por lo que la adición de protoporfirina IX a la guanilatociclasa soluble debería llevar a la formación de una estructura de la enzima correspondiente a la guanilatociclasa soluble que contiene grupo hemo estimulada por NO. Esto se prueba también por el hecho de que el efecto estimulante de protoporfirina IX se aumenta por el estimulador YC-1 independiente de NO, pero dependiente del grupo hemo, descrito anteriormente [Mülsch y col., Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 355, R47].

A diferencia de los estimuladores descritos anteriormente de la guanilatociclasa soluble, los compuestos de la presente invención pueden activar tanto la forma que contiene grupo hemo como la forma libre de grupo hemo de la guanilatociclasa soluble. Es decir, la estimulación de la enzima se desarrolla en estos nuevos activadores a través de una ruta independiente del grupo hemo, lo que también se prueba porque los nuevos activadores en la enzima que contiene grupo hemo, por un lado, no muestran efecto sinérgico alguno con NO y, por otro lado, el efecto de estos activadores novedosos no puede bloquearse por el inhibidor dependiente del grupo hemo de la guanilatociclasa soluble, 1H-1, 2, 4-oxadiazol- (4, 3-a) -quinoxalin-1-ona (ODQ) .

En el documento EP 0 341 551-A1 se dan a conocer derivados de ácido alquenoico como antagonistas de leucotrienos para el tratamiento de enfermedades del sistema circulatorio y respiratorio. En los documentos WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 y WO 02/070510 se describen derivados de ácido dicarboxílico o derivados de ácido aminodicarboxílico como estimuladores de la guanilatociclasa soluble para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. No obstante se mostró que estos compuestos presentan desventajas con respecto a sus propiedades farmacocinéticas, tales como en particular una baja biodisponibilidad y/o sólo una corta duración de acción tras administración oral.

Por tanto, era objetivo de la presente invención la provisión de nuevos compuestos, que actúen como activadores de la guanilatociclasa soluble, pero que no presenten las desventajas expuestas anteriormente de los compuestos del estado de la técnica.

Son compuestos de acuerdo con la invención los compuestos de fórmula (IA) y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, los compuestos abarcados por la fórmula (IA) de las fórmulas mencionadas a continuación y sus sales, solvatos y solvatos de las sales así como los compuestos abarcados por la fórmula (IA) mencionados a continuación como ejemplos de realización y sus sales, solvatos y solvatos de las sales, siempre que en el caso de los compuestos abarcados por la fórmula (IA) , mencionados a continuación, no se trate ya de sales, solvatos y solvatos de las sales.

Los compuestos de acuerdo con la invención pueden existir en función de su estructura en formas estereoisoméricas (enantiómeros, diastereómeros) . La invención comprende por lo tanto los enantiómeros o diastereómeros y sus mezclas respectivas. A partir de tales mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros pueden aislarse de manera conocida los constituyentes estereoisoméricamente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I-A)

en la que D representa alcanodiílo (C1-C7) , que puede estar monosustituido o polisustituido con flúor, E representa hidrógeno, trifluorometilo o representa un grupo de fórmula en la que** significa el sitio de unión con el grupo D, Y representa un grupo de fórmula en la que # significa el sitio de unión con el anillo de fenilo, n representa el número 1 o 2, R1, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo,

y o, q, r y s representan independientemente entre sí en cada caso el número 0, 1 o 2, donde para el caso de que R1, R3, R4 o R5 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser en cada caso iguales o diferentes,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I-B) en la que D representa alcanodiílo (C1-C7) , que puede estar monosustituido o polisustituido con flúor, E representa hidrógeno, trifluorometilo o representa un grupo de fórmula en la que ** significa el sitio de unión con el grupo D, Z representa un grupo de fórmula

en la que # significa el sitio de unión con el anillo de fenilo,

n representa el número 1 o 2, R1, R3, R4 y R5 representan independientemente entre sí un sustituyente seleccionado de la serie flúor, cloro, bromo, metilo, terc-butilo, trifluorometilo, metoxilo y trifluorometoxilo, y o, q, r y s representan independientemente entre sí en cada caso el número 0, 1 o 2,

donde para el caso de que R1, R3, R4 o R5 aparezcan varias veces, sus significados pueden ser en cada caso iguales o diferentes,

así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I-A) y (I-B) , tal como se define en las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque o bien [A-1] se convierten compuestos de fórmula (II-1) en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados en las reivindicaciones 1 y 2 y

T1 representa alquilo (C1-C4) , en primer lugar en un disolvente inerte con hidroxilamina en compuestos de fórmula (III-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o, p y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y entonces se hacen reaccionar en un disolvente inerte en presencia de una base con un éster de ácido clorofórmico de fórmula (IV)

en la que Q1 representa O o S y T2 representa alquilo (C1-C10) ,

así como eventualmente mediante calentamiento posterior en un disolvente inerte para dar compuestos de fórmula (V-1) en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o, p, Q1 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o bien [A-2] se convierten compuestos de fórmula (II-2)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o, p y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, de manera análoga al procedimiento [A-1] en compuestos de fórmula (V-2)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o, p, Q1 y T1 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o bien 10 [B-1] se convierten compuestos de fórmula (VI-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados en las reivindicaciones 1 y 2, en primer lugar en un disolvente inerte con hidrazina en compuestos de fórmula (VII-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y entonces se hacen reaccionar en un disolvente inerte con fosgeno o un derivado de fosgeno para dar compuestos de fórmula (VIII-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o bien 10 [B-2] se convierten compuestos de fórmula (VI-2)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, de manera análoga al procedimiento [B-1] en compuestos de fórmula (VIII-2)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o bien [C-1] se convierten compuestos de fórmula (IX-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados en las reivindicaciones 1 y 2,

en primer lugar en un disolvente inerte con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo o cloruro de fosforilo en los cloruros de ácido carboxílico correspondientes de fórmula (X-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, se hacen reaccionar estos entonces en un disolvente inerte con una semicarbazida de fórmula (XI)

en la que Q2 representa O, S o NH,

para dar compuestos de fórmula (XII-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o, p y Q2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, y a continuación se ciclan en presencia de una base con hidrólisis simultánea del grupo nitrilo para dar compuestos de fórmula (XIII-1)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o, p y Q2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

o bien [C-2] se convierten compuestos de fórmula (IX-2)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o y p tienen en cada caso los significados indicados anteriormente, de manera análoga al procedimiento [C-1] en compuestos de fórmula (XIII-2)

en la que R1, R2, A, D, E, U, V, W, X, n, o, p y Q2 tienen en cada caso los significados indicados anteriormente,

y los compuestos resultantes en cada caso de fórmula (V-1) , (V-2) , (VIII-1) o (VIII-2) se convierten mediante hidrólisis 5 de la agrupación éster -C (O) OT1 o hidrólisis del grupo nitrilo en los ácidos carboxílicos correspondientes de fórmula (I) y los compuestos de fórmula (I) , inclusive los compuestos de fórmulas (XIII-1) y (XIII-2) , se hacen reaccionar eventualmente con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes para dar sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

4. Compuesto tal como se define en la reivindicación 1 o 2 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

5. Uso de un compuesto, tal como se define en la reivindicación 1 o 2, para la preparación de un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía; hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.

6. Fármaco que contiene un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 o 2 en combinación con un 15 coadyuvante inerte, no tóxico, farmacéuticamente adecuado.

7. Fármaco que contiene un compuesto tal como se define en la reivindicación 1 o 2 en combinación con un principio activo adicional seleccionado del grupo constituido por nitratos orgánicos, donadores de NO, inhibidores de cGMP-PDE, estimuladores de la guanilatociclasa, agentes de acción antitrombótica, agentes hipotensores así como los agentes modificadores del metabolismo lipídico.

8. Fármaco de acuerdo con la reivindicación 6 o 7 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca, angina de pecho, hipertonía, hipertonía pulmonar, isquemias, enfermedades vasculares, enfermedades tromboembólicas y arteriosclerosis.