Compuestos heterocíclicos antivirales.

Un compuesto elegido entre el grupo formado por:

N-{4-[7-tert-butil-8-metoxi-5-(2-oxo-1,

2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida;

N-{4-[7-tert-butil-8-metoxi-5-(6-metil-2-oxo-1,2-dihidro-piridin-3-il)-quinolin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida; y N-{4-[7-tert-butil-5-(2,4-dioxo-3,4-dihidro-2H-pirimidin-1-il)-8-metoxi-quinolin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Compuestos heterocíclicos antivirales La presente invención proporciona compuestos no nucleósidos que son inhibidores de la polimerasa viral de RNA dependiente de RNA de HCV. Estos compuestos son útiles para el tratamiento de las infecciones virales de RNA dependientes de RNA. Son especialmente útiles como inhibidores de la polimerasa NS5B del virus de la hepatitis C (HCV) , como inhibidores de la replicación del HCV y para el tratamiento de la infección de la hepatitis C.

El virus de la hepatitis C es la principal causa de enfermedades hepáticas crónicas en todo el mundo (Boyer, N. y col., J. Hepatol. 32, 98-112, 2000) . Los pacientes infectados con el HCV corren el riesgo de desarrollar cirrosis hepática y sufrir el consiguiente carcinoma hepatocelular, por ello el HCV es la principal indicación para el trasplante de hígado.

Se ha clasificado el HCV como perteneciente al grupo de los virus llamados Flaviviridae que incluye los géneros de los flavivirus, pestivirus y hapaceivirus, que incluye los virus de la hepatitis C (Rice, C.M., Flaviviridae: The viruses and their replication; en: Fields Virology, coordinadores: B.N. Fields, D.M. Knipe y P.M. Howley, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, Pa., capítulo 30, 931-959, 1996) . El HCV es un virus con envoltura que contiene un genoma de RNA de hebra simple y sentido positivo de aproximadamente 9, 4 kb. El genoma vírico contiene una región 5’ no traducida (UTR) , un marco largo de lectura abierto, que codifica al producto previo de síntesis de una poliproteína, de aproximadamente 3011 aminoácidos y una región 3’ UTR corta.

Con el análisis genético del HCV se han identificado seis genotipos principales que difieren en más del 30% de la secuencia del DNA. Se han diferenciado más de 30 subtipos. En EE.UU., aproximadamente el 70% de los individuos infectados tienen la infección de tipo 1a y 1b. El tipo 1b es el subtipo predominante en Asia (X. Forns y J. Bukh, Clinics in Liver Disease 3, 693-716, 1999; J. Bukh y col., Semin. Liv. Dis. 15, 41-63, 1995) . Lamentablemente, las infecciones de tipo 1 son más resistentes a la terapia que los genotipos del tipo 2 ó 3 (N.N. Zein, Clin. Microbiol. Rev. 13, 223-235, 2000) .

Las proteínas estructurales virales incluyen una proteína de núcleo de nucleocápside (C) y dos glucoproteínas de envoltura, la E1 y la E2. El HCV codifica también a dos proteasas, una metaloproteinasa dependiente de cinc codificada por la región NS2-NS3 y una serina-proteasa codificada por la región NS3. Estas proteasas son necesarias para la rotura de las regiones específicas de la poliproteína previa de síntesis de los péptidos maduros. La mitad carboxilo de la proteína 5 no estructural, la NS5B, contiene la polimerasa de RNA dependiente de RNA. La función de las demás proteínas no estructurales, la NS4A y la NS4B y la de la NS5A (la mitad amino-terminal de la proteína no estructural 5) continúa siendo desconocida. Se cree que la mayoría de las proteínas no estructurales codificadas por el genoma de RNA del HCV intervienen en la replicación del RNA.

Actualmente se dispone de un número limitado de terapias aprobadas para el tratamiento de la infección del HCV. Se han revisado las estrategias terapéuticas nuevas y ya conocidas para tratar el HCV y para la inhibición de polimerasa NS5B del HCV: R.G. Gish, Sem. Liver Dis. 19, 5, 1999; Di Besceglie, A.M. y Bacon, B.R., Scientific American, octubre de 1999, 80-85; G. Lake-Bakaar, Current and Future Therapy for Chronic Hepatitis C Virus Liver Disease, Curr. Drug Targ. Infect Dis. 3 (3) , 247-253, 2003; P. Hoffmann y col., Recent patent on experimental therapy for hepatitis C virus infection (1999-2002) , Exp. Opin. Ther. Patents 13 (11) , 1707-1723, 2003; M.P. Walker y col.,

Promising Candidates for the treatment of chronic hepatitis C, Exp. Opin. Investing. Drugs 12 (8) , 1269-1280, 2003; S. L. Tan y col., Hepatitis C Therapeutics: Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov. 1, 867881, 2002; J.Z. Wu y Z. Hong, Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCV Chemotherapy, Curr. Drug Targ. - Infect. Dis. 3 (3) , 207-219, 2003.

La ribavirina (amida del ácido 1- ( (2R, 3R, 4S, 5R) -3, 4-dihidroxi-5-hidroximetil-tetrahidro-furan-2-il) -1H-[1, 2, 4]triazol-3carboxílico; Virazole®) es un análogo de nucleósido sintético antivírico de amplio espectro, que no induce al interferón. La ribavirina tiene actividad “in vitro” contra diversos virus de DNA y RNA incluidos los Flaviviridae (Gar y

L. Davis, Gastroenterology 118, S104-S114, 2000) . Aunque en la monoterapia, la ribavirina reduce los niveles normales de aminotransferasa en suero en el 40% de los pacientes, pero no reduce los niveles de HCV-RNA en 55 suero. La ribavirina presenta además una toxicidad significativa y se sabe que induce la anemia. La viramidina es un profármaco que, por acción de la adenosina-desaminasa, se convierte en la ribavirina en los hepatocitos (ver J.Z. Wu, Antivir. Chem. Chemother. 17 (1) , 33-9, 2006) .

Durante casi una década se ha recurrido a los interferones (IFN) para el tratamiento de la hepatitis crónica. Los IFN son glucoproteínas producidas por las células inmunes en respuesta a una infección viral. Se han reconocido dos tipos diferentes de interferones: el tipo 1 influye a varios interferones alfa y un interferón beta; el tipo 2 incluye al interferón gamma. Los interferones del tipo 1 se producen principalmente en células infectadas y protegen las células vecinas de la infección “de novo”. Los IFN inhiben la replicación vírica de muchos virus, incluido el HCV y, si se emplea como tratamiento único de la infección de la hepatitis C, el IFN suprime el HCV-RNA del suero hasta 65 niveles indetectables. Además, el IFN normaliza los niveles de aminotransferasa en suero. Lamentablemente, los efectos del IFN son transitorios. Cuando se interrumpe la terapia se observa un índice de recaída del 70% y únicamente un 10-15% presenta una respuesta virológica sostenida, con niveles normales de alanina-transferasa en suero (Davis, Luke-Bakaar, lugar citado) .

Una limitación de la primera terapia de IFN era la rápida desaparición de la proteína de la sangre. La derivatización química del IFN con polietilenglicol (PEG) ha dado lugar a proteínas de propiedades farmacocinéticas sustancial

mente mejoradas. El PEGASYS® es un conjugado de interferón a-2a y con un PEG mono-metoxi ramificado de 40 kD y el PEG-INTRON® es un conjugado de interferón a-2b con un monometoxi-PEG de 12 kD (B.A. Luxon y col., Clin. Therap. 24 (9) , 1363-1383, 2002; A. Kozlowski y J.M. Harris, J. Control. Release 72, 217-224, 2001) .

La terapia de combinación del HCV basada en la ribavirina y el interferón a es la terapia óptima actual para el HCV. Combinando la ribavirina con el PEG-IFN (ver más abajo) se obtiene una respuesta vírica persistente en un 54-56% de los pacientes con el tipo 1 del HCV. El SVR se aproxima al 80% para los tipos 2 y 3 del HCV (Walker, lugar citado) . Lamentablemente, la terapia de combinación produce también efectos secundarios, que plantean retos clínicos. La depresión, los síntomas de tipo gripal y las reacciones cutáneas se han asociado con la administración subcutánea del IFN-a y la anemia hemolítica se ha asociado con el tratamiento sostenido con ribavirina.

Ahora se ha identificado un gran número de dianas moleculares potenciales para el desarrollo de fármacos que como terapias anti-HCV que incluyen, pero no se limitan a: la autoproteasa NS2-NS3, la proteasa NS3, la helicasa NS3 y la polimerasa NS5B. La polimerasa de RNA dependiente de RNA es absolutamente esencial para la replicación del genoma de RNA de hebra simple y sentido positivo. Esta enzima ha despertado un interés significativo entre los químicos médicos.

Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son también útiles para el

tratamiento y la prevención de infecciones virales, en especial de la infección de la hepatitis C, y de enfermedades de hospedantes vivos, cuando se emplean en combinación entre sí y con otros agentes biológicamente activos, incluido, pero sin limitarse a él, el grupo formado por el interferón, un interferón pegilado, la ribavirina, los inhibidores de proteasa, los inhibidores de polimerasa, los compuestos pequeños que interfieren en el RNA, los compuestos antisentido, los análogos de nucleótidos, los análogos de nucleósidos, las inmunoglobulinas, los inmu

nomoduladores, los protectores hepáticos, los agentes antiinflamatorios, los antibióticos, los compuestos antivirales y antiinfecciosos. Tal terapia de combinación puede consistir además en aportar un compuesto de la invención, ya sea de modo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto elegido entre el grupo formado por:

N-{4-[7-tert-butil-8-metoxi-5- (2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il) -quinolin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida; N-{4-[7-tert-butil-8-metoxi-5- (6-metil-2-oxo-1, 2-dihidro-piridin-3-il) -quinolin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida; y N-{4-[7-tert-butil-5- (2, 4-dioxo-3, 4-dihidro-2H-pirimidin-1-il) -8-metoxi-quinolin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 para el uso como sustancia terapéuticamente activa.

3. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento

o la profilaxis de la infección del virus de la hepatitis C (HCV) .

4. Un compuesto según la reivindicación de 1 para el uso en el tratamiento o la profilaxis de la infección del virus de la hepatitis C (HCV) .