Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituidos.

Compuesto de la fórmula (1):**Fórmula**

en la que

X es CH o N;

Y es NR4, O o S;

R4 es H o alquilo C1-3;

Z es H o halógeno;

R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; o fenilo o un heterociclo de 4-7 miembros Het1 que contiene o bien 1-4 átomos de N o bien 0-2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo,

fenilo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcanoílo C2-5, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono o di-(alquil C1-4)amino, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsufonilamino C1-4, cicloalquilo C3-7 y un mono o di-(alquil C1-6)aminocarbonilo; y

R2 y R3 son independientemente H o alquilo C1-3; o R2 y R3 juntos forman una cadena de alquileno C3-6; o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituidos Esta invención se refiere a compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituidos novedosos. Estos compuestos son útiles como antagonistas de receptor de prostaglandina E2, y por tanto son útiles para el tratamiento o alivio del dolor y la inflamación y otros trastornos asociados con la inflamación. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos anteriores.

Técnica anterior

Las prostaglandinas son mediadores del dolor, fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. La prostaglandina E2 (PGE2) es el eicosanoide predominante detectado en estados de inflamación. Además, también está implicada en diversos estados fisiológicos y/o patológicos tales como hiperalgesia, contracción uterina,

peristalsis digestiva, vigilia, supresión de la secreción de ácido gástrico, tensión arterial, función de las plaquetas, metabolismo óseo, angiogénesis o similares.

Se han clonado cuatro subtipos de receptor de PGE2 (EP1, EP2, EP3 yEP4) que presentan diferentes propiedades farmacológicas. El subtipo EP4, un receptor acoplado a Gs, estimula la producción de AMPc y está distribuido en una amplia variedad de tejidos lo que sugiere un papel principal en acontecimientos biológicos mediados por PGE2.

Los documentos WO03/016254 y WO00/20371 describen compuestos de ácidos carboxílicos como antagonistas de receptor de prostaglandina.

Aunque se describen compuestos de metil-benzamida sustituidos en el documento WO03/030937, se refiere a antagonistas de receptor de benzodiazepina mitocondrial. Además, los documentos WO98/45268 y EP1229034 describen compuestos de nicotinamida sustituidos, sin embargo se refieren a inhibidores de isozimas de fosfodiesterasa 4. Sería deseable si se proporcionara un antagonista selectivo de EP4 novedoso con potente actividad de unión mediante administración sistémica y tanto con potente actividad de unión a receptor EP4 como con estabilidad metabólica.

Breve descripción de la invención Ahora se ha encontrado que determinados compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituidos son antagonistas 35 selectivos del receptor EP4 con actividad analgésica mediante administración sistémica.

Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, baja afinidad de unión a proteínas, menos interacción entre fármacos, una actividad inhibidora reducida en el canal hERG y buena estabilidad metabólica. En particular, los compuestos de la presente invención presentan una semivida mejorada.

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I) :

en la que X representa -CH-o un átomo de nitrógeno;

Y representa -NR4, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono; Z representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno;

R1 representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo

alcoxilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono o un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono; un grupo cicloalquilo que tiene desde 3 hasta 7 átomos de carbono opcionalmente sustituido con un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono; un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes !; o un grupo Het1 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes !;

Het1 representa un grupo heterocíclico que tiene desde 4 hasta 7 átomos de anillo que contiene o bien desde 1 hasta 4 heteroátomos de nitrógeno de anillo o bien desde 0 hasta 2 heteroátomos de anillo de nitrógeno y 1 heteroátomo de anillo de oxígeno o 1 de azufre;

R2 yR3 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 3 átomos de carbono; o los grupos R2 yR3 juntos forman una cadena de alquileno que tiene desde 3 hasta 6 átomos de carbono; y

dicho sustituyente ! se selecciona del grupo que consiste en átomos de halógeno, grupos alquilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos haloalquilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos hidroxilo, grupos alcoxilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos haloalcoxilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos ciano, grupos hidroxialquilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos alcoxialquilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono en grupos alcoxilo y alquilo, grupos alquilsulfonilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos alcanoílo que tienen desde 2 hasta 5 átomos de carbono, grupos alquenilo que tienen desde 2 hasta 4 átomos de carbono, grupos alquinilo que tienen desde 2 hasta 4 átomos de carbono, grupos alquiltio que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos nitro, grupos amino, grupos mono o di-alquilamino que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos aminosulfonilo, grupos alcoxicarbonilo que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos alquilsufonilamino que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono, grupos cicloalquilo que tienen desde 3 hasta 7 átomos de carbono y grupos mono o di-alquilaminocarbonilo que tienen desde 1 hasta 6 átomos de carbono;

o un éster farmacéuticamente aceptable de tal compuesto;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de metil-aril o heteroaril-amida sustituidos de esta invención tienen una acción antagonista frente a la prostaglandina y por tanto son útiles en la terapia, particularmente para el tratamiento de un trastorno o estado seleccionado del grupo que consiste en dolor, dolor neuropático, fiebre o inflamación asociada con fiebre reumática, gripe u otras infecciones virales, resfriado común, lumbago y dolor de cuello, dolor óseo, dolor posparto, dismenorrea, cefalea, migrañas, dolor de muelas, esguinces y distensiones, miositis, neuralgia, fibromialgia, sinovitis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas de las articulaciones (osteoartritis) , gota y espondilitis anquilosante, bursitis, quemaduras incluyendo lesiones por radiación y productos químicos corrosivos, quemaduras solares, dolor tras procedimientos quirúrgicos y dentales, fractura de huesos, enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias; transformaciones neoplásicas celulares o crecimiento tumoral metastásico; retinopatía diabética, angiogénesis tumoral; contracción de músculo liso inducida por prostanoides asociada con dismenorrea, parto prematuro, rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma o trastornos relacionados con eosinófilos, hiperinmunoglobulinemia, enfermedad de Castleman, mieloma; enfermedad de Alzheimer, trastornos del sueño, alteración endocrina; glaucoma; promoción de la formación ósea; citoprotección en úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis u otras lesiones gastrointestinales; hemorragia GI y pacientes que se someten a quimioterapia; trastornos de la coagulación seleccionados de hipoprotrombinemia, hemofilia, otros problemas hemorrágicos; trombosis; enfermedad vascular oclusiva; estado previo a la cirugía y estado de anticoagulación; dolor mantenido por el sistema simpático; dolor resultante de amputación, estados cutáneos (por ejemplo eczema, psoriasis) ; enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveitis y lesión aguda del tejido ocular (por ejemplo conjuntivitis) ; trastornos pulmonares (por ejemplo bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratoria, enfermedad del criador de palomas, pulmón del granjero, EPOC) ; trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varialoforme, colitis ulcerosa, enfermedad celíaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastrointestinal) ; trasplante de órgano; otros estados con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migrañas, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia grave, esclerosis múltiple, sorcoidosis, síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocárdica, pirexia, lupus eritematoso sistémico, tendinitis, bursitis y síndrome de Sjogren; función anómala de las plaquetas (por ejemplo enfermedades vasculares oclusivas) ; acción diurética; impotencia o disfunción eréctil; enfermedad ósea caracterizada por resorción o metabolismo óseo anómalo tal como osteoporosis, hipercalcemia, hiperparatiroidismo, enfermedades óseas de Paget, osteolisis,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de la fórmula (1) :

en la que X es CH oN; 10 Y es NR4, O oS;

R4 es H o alquilo C1-3;

Z es H o halógeno;

R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con alcoxilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido con alquilo C1-3; o fenilo o un heterociclo de 4-7 miembros Het1 que contiene o bien 1-4 átomos de N o bien 0-2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo,

fenilo o heterociclo que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de grupos halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4) -alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4, alcanoílo C2-5, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, alquiltio C1-4, nitro, amino, mono o di- (alquil C1-4) amino, aminosulfonilo, alcoxicarbonilo C1-4, alquilsufonilamino C1-4,

cicloalquilo C3-7 y un mono o di- (alquil C1-6) aminocarbonilo; y

R2 yR3 son independientemente H o alquilo C1-3; o R2 y R3 juntos forman una cadena de alquileno C3-6;

o un éster o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 30

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es N.

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que X es CH.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que Y es O o NR4, en el que R4 es alquilo C1-3.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que Y es O.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que Z es halógeno.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 es alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7;o fenilo o Het1 que contiene o bien 1-2 átomos de N o bien 0-2 átomos de N y 1 átomo de O o 1 átomo de S en el anillo,

en el que fenilo o Het1 están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, hidroxilo, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4, ciano, hidroxialquilo C1-4, (alcoxi C1-4) -alquilo C1-4, alquilsulfonilo C1-4 y alcanoílo C2-5.

8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R1 es alquilo C1-5, cicloalquilo C4-6 o un grupo seleccionado de fenilo, piridilo, oxazolilo, pirazolilo, tiazolilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, cada uno opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de halógeno, alquilo C1-2 y ciano.

9. Compuesto según la reivindicación 8, en el que R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con 1-2 grupos 55 independientemente seleccionados de F, Cl y metilo.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en el que R2 yR3 son independientemente H o alquilo C1-3.

11. Compuesto según la reivindicación 10, en el que R2 es H y R3 es metilo.

12. Compuesto según la reivindicación 1 seleccionado de:

ácido 4-[ (1S) -1- ({S-cloro-2-[ (4-clorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (4-metilfenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (3-clorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico;

ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (4-fluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (2, 3-difluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; 15 ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (3, 4-difluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (2, 4-difluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-{ (1S) -1-[ ({5-cloro-2-[ (3-clorofenoxi) metil]piridin-3-il}carbonil) amino]etil}benzoico; 20 ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (2-clorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (3, 5-difluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; 25 ácido 4-[ (1S) -1-[ ( (5-cloro-2-[ (4-clorofenoxi) metil]piridin-3-il) carbonil) amino]etil) benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ( (5-cloro-2-[ (3-fluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ( (5-cloro-2-[ (2, 6-difluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; 30 ácido 4-[ (1S) -1- ( (5-cloro-2-[ (2-fluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; ácido 4-[ (1S) -1- ({5-cloro-2-[ (2, 5-difluorofenoxi) metil]benzoil}amino) etil]benzoico; y 35 ácido 4-{ (1S) -1-[ ({2-