Compuestos de aril bencilamina.

Un compuesto de fórmula (l), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde,

R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R2 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo con 6 a 10 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, halógeno;

R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; R4 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R8 y R9 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros;

R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o pueden formar, junto con los átomos con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino;

n ≥ 1, 2, 3 o 4;

R10 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, hidroxilo, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; R se selecciona a partir de H; fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo; y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo,

X1, X2, X3 y X4, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o CR11,

R11 en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; o -SO2 - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y

Y representa independientemente en cada caso que se presente, CR12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

Compuestos de aril bencilamina

La presente invención se refiere a compuestos de aril bencilamina sustituida, a procesos para su producción, a su uso como productos farmacéuticos, y a composiciones farmacéuticas que los comprenden. Los compuestos de la fórmula (I) en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, exhiben valiosas propiedades farmacológicas, por ejemplo, para prevenir o tratar las enfermedades o los trastornos que sean mediados por las interacciones de los linfocitos, o, por ejemplo, como moduladores del receptor de la S1 P, por ejemplo, como antagonistas del receptor de la S1P1, y por consiguiente, son útiles para la terapia susceptible a los mismos.

El documento EP 1661881 describe moduladores del receptor de la esfingosina S1P que transportan beta-alaninas y ácidos azetidin-3-carboxílicos, que son sustituidos en N por un fenilalquilo o un grupo naftilalquilo, y en donde dicho fenilo o naftilo está sustituido adicionalmente por un grupo fenilalcoxi. Los compuestos de la presente invención se diferencian de los del documento EP 1.661.881 en que el grupo N-fenilalquilo está sustituido por un grupo bencilamino en lugar de un grupo fenilalcoxi. Esta modificación estructural no había sido sugerida en el documento EP 1.661.881.

De forma más particular, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R2 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo con 6 a 1 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, halógeno;

R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros;

R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o pueden formar, junto con los átomos con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino;

n = 1,2, 3 o 4;

R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, hidroxilo, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;

R se selecciona a partir de H; fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo; y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo,

R3

(D

en donde:

Xi, X2, X3 y X4, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o CR11,

R11 en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; o -SO2 - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e

Y representa independientemente en cada caso que se presente, CR12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (ll) o una sal del mismo:

en donde,

R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R2 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo con 6 a 1 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, y halógeno;

R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o pueden formar, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros;

n = 1,2, 3 o 4;

R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, hidroxilo, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;

R se selecciona a partir de H; fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo; y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo;

X1, X2, X3 y X4, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o CR11,

R11 en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; o -SO2 - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; e

Y representa independientemente en cada caso que se presente, CR12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno.

Con respecto a un compuesto de la fórmula (l) y/o de la fórmula (ll), hasta el grado en que los sustituyentes puedan estar presentes en una fórmula correspondiente, los siguientes significados representan modalidades adicionales de

la invención de una manera independiente, colectiva, o en cualquier combinación o en cualquier subcombinación de las mismas:

1. R1 es H o metilo;

2. R2 es cloro;

3. R1 y R3 son ambos metilo;

4. R3 es metilo;

5. R4 es metilo, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, o R4 es en particular trifluorometilo;

6. R5 es H;

7. R6 es H;

8. R7 es H;

9. R8 es H o metilo; en particular H;

1. R8 y R9 forman, junto con los átomos con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 5 miembros;

11. R1 es H, metilo, o etilo;

12. R1 es hidrógeno;

13. R11 es H;

14. R11 es metilo;

15. R11 es cloro o ciano;

16. R12 es H;

17. R13 es H;

18. X3 y X4, son cada uno CR11, y R11 representa metilo;

19. X3 representa N;

2. Y representa CH2;

21. R es H;

22. n representa 1 o 2, en especial 2;

23. X3 es CR11, y R11 representa metilo;

24. R2 es cloro, y R3 es metilo;

25. R2 es cloro, R3 es metilo, y R4 es trifluorometilo;

26. X1 representa N;

27. X1, X2, X3y X4, son cada uno independientemente CR11;

28. R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo con 6 a 1 átomos de carbono, en especial fenilo, naftilo o tetrahidronaftllo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4

sustituyentes seleccionados a partir de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, y halógeno.

En otra modalidad, la invención proporciona compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y/o con la fórmula (II), o una sal de los mismos, en donde R1 y R representan hidrógeno, en donde las otras variables son como se definen más arriba.

En otra modalidad, la Invención... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en donde,

R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R2 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo con 6 a 1 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, halógeno;

R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R8 y R9 pueden formar, junto con el átomo de carbono al que están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros;

R8 y R9 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o pueden formar, junto con los átomos con los que están unidos, un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros opcionalmente sustituido una o más veces por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, trifluorometilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, amino;

n = 1,2, 3 o 4;

R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, hidroxilo, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;

R se selecciona a partir de H; fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo; y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, o fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo,

Xi, X2, X3 y X4, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o CR11,

R11 en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; o -SO2- alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y

Y representa independientemente en cada caso que se presente, CR12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

2. Un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

R1 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R2 es halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, ciano, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo arilo con 6 a 1 átomos de carbono, el cual puede estar opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir de ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno, y halógeno;

R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R4 es hidrógeno, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno;

R5 es hidrógeno o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono;

R6 y R7 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o pueden formar, junto con el átomo de carbono con el que están unidos, un anillo carbocíclico saturado de 3 a 7 miembros;

n = 1,2, 3 o 4;

R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, amino, hidroxilo, o alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono;

R se selecciona a partir de H; fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo; y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, hidroxilo, o fenilo, estando dicho fenilo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno o hidroxilo;

X1, X2, X3 y X4, se seleccionan cada uno independientemente a partir de N o CR11,

R11 en cada caso se selecciona independientemente a partir de H, halógeno, ciano, alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno; o -SO2 - alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y

Y representa independientemente en cada caso que se presente, CR12R13, en donde R12 y R13 se seleccionan independientemente a partir de H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por halógeno.

3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 y R representan hidrógeno.

4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 2.

5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X3 es CR11 y en el que R11 representa metilo.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4 es trifluorometilo y R5 es hidrógeno.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que se selecciona de:

ácido 1-{3-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxillco,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-4-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-(1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-fenil}-etil)-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-3-metil-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-5-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-(1-{5-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-fenil}-etil)-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido (S)-1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-(1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-fenil}-propil)-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{3-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{3-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-5-metil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-3-etil-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-metil-propilamino]- bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(5-cloro-naftalen-2-il)-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-metil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fluoro-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-fluoro-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-4-fluoro-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-4-fluoro-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-3-metil-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{2-cloro-5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2,6-dimetil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2,6-dimetil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-etil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-etil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-etil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 3-{3-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2,6-dimetil-bencilamino}-propiónico,

ácido 1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-2- metil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-bencil}-pirrolidin-3-carboxÍlico,

ácido (R)-1-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-etilamino]-2-metil-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 3-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencilamino}-propiónico,

ácido (R)-1-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-etilamino]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 3-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-etilamino]-2-metil-bencilamino}-propiónico,

ácido 3-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-bencilamino}-propiónico,

ácido (R)-3-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencilamino}-2-metil-propiónico,

ácido 3-{5-[(S)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-metil-bencilamino}-propiónico,

ácido 3-{2-cloro-5-[(S)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-bencilamino}-propiónico,

ácido 3-{2-cloro-5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-bencilamino}-propiónico,

ácido 3-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-bencilamino}-propiónico,

ácido 1-{2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-5-fluoro-piridin-4-il-metiU-azetidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1-{5-cloro-2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1 -{5-[(R)-1 -(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-2-metil-piridin-3-ilmetil}-pirrolidi n-3-carboxílico,

ácido 1-{5-cloro-2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-3-metil-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 3-({5-cloro-2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-amino)-propiónico,

ácido (R)-1-{5-cloro-2-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 1-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2-metil-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-2-metil-propilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{2-cloro-5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-bencil}-3-metil-azetidin-S-carboxílico,

ácido 1-{2-cloro-5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-bencil}-3-metil-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etil- amino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{3-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-feníl)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-trifluoro-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-metil-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-fluoro-bencil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{2-cloro-5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-bencil}-pirrolidin-3-carboxílico,

ácido 3-((S)-1-{3-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-fenil}-etilamino)-propiónico,

ácido 1-{6-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-2-ilmetil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-(3-{[(R)-(4-cloro-3-metil-fenil)-ciclobutil-metil]-amino}-bencil)-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-(3-{[(S)-(4-cloro-3-metil-fenil)-ciclobutil-metil]-amino}-bencil)-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{4-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-2-ilmetil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 1-{5-cloro-2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-azetidin-3-carboxílico,

ácido 3-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencilamino}-2,2-dimetil-propiónico,

ácido (S)-3-{5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencilamino}-2-metil-propiónico,

ácido 3-({5-[(R)-1-(4-cloro-3,5-dimetil-fenil)-propilamino]-2-metil-bencil}-metilamino)-propiónico,

ácido 1-{5-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-2-metil-bencil}-3-metil-pírrolidin-3-carboxílico,

ácido (R)-1 -{5-cloro-2-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-piridin-4-ilmetil}-pi rrolidin-3-carboxílico,

ácido 3-({5-cloro-2-[(S)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-2,2,2-trifluoro-etilamino]-piridin-4-ilmetil}-amino)-propiónico,

ácido 1-{5-cloro-2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-3-metil-pirrolidin-3-carboxílico (un solo

estereoisómero A), y

ácido 1-{5-cloro-2-[(R)-1-(4-cloro-3-metil-fenil)-propilamino]-piridin-4-ilmetil}-3-metil-pirrolidin-3-carboxíiico (un solo estereoisómero B).

8. Un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II) de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable sal del mismo para uso como un medicamento, en particular para uso en el tratamiento y / o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de los llnfocltos.

9. El compuesto para uso de la reivindicación 8, en donde dichas enfermedades o trastornos mediados por interacciones de los llnfocltos se relacionan con trasplante, tal como rechazo agudo o crónico de alolnjertos o xenoinjertos de células, tejidos u órganos, o función retardada del injerto, enfermedad de injerto contra el huésped, enfermedades autolnmunes, por ejemplo, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémlco, tiroiditis de Hashlmoto, esclerosis múltiple, mlastenia grave, dolor neuropático, enfermedad de Behcet, granulomatosls de Wegener, espondilitis anquilosante, polimiositis, CIDP (polineuropatía desmielinizante idiopática crónica), diabetes tipo I o II y los trastornos asociados con la misma, vasculitis, anemia perniciosa, síndrome de Sjoegren, uveítis, soriasis, oftalmopatía de Graves, alopecia areata y otras, enfermedades alérgicas, por ejemplo, asma alérgico, dermatitis atópica, rinitis / conjuntivitis alérgica, dermatitis alérgica por contacto, enfermedades inflamatorias opcionalmente con reacciones aberrantes subyacentes, por ejemplo, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa, asma intrínseco, lesión inflamatoria del pulmón, lesión inflamatoria del hígado, lesión inflamatoria glomerular, ateroesclerosls, osteoartritis, dermatitis de contacto irritativa y otras dermatitis eccematosas, dermatitis seborreica, manifestaciones cutáneas de trastornos inmunológicamente mediados, enfermedad inflamatoria de los ojos, queratoconjuntlvltls, miocarditis o hepatitis, lesión por isquemia / reperfusión, por ejemplo, infarto de miocardio, embolia, isquemia Intestinal, insuficiencia renal o choque hemorrágico, choque traumático, cáncer, por ejemplo, cáncer de mama, llnfomas de células T o leucemias de células T, enfermedades infecciosas, por ejemplo, choque tóxico (por ejemplo, Inducido por superantígeno), choque séptico, síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, o infecciones virales, por ejemplo, SIDA, hepatitis viral, por ejemplo, hepatitis B o C, infección bacteriana crónica, o enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotróflca, o demencia senil, en donde los ejemplos de trasplantes de células, tejidos, u órganos sólidos incluyen, por ejemplo, islotes pancreáticos, células madre, médula ósea, tejido córneo, tejido neuronal, corazón, pulmón, corazón-pulmón combinados, riñón, hígado, intestino, páncreas, tráquea, o esófago, angiogénesis desregulada, por ejemplo, enfermedades causadas por neovascularlzaclón ocular, en especial retinopatías (retinopatía diabética, degeneración macular relacionada con la edad); soriasis; hemangioblastomas, tales como "marcas de fresas" (= hemangloma); diferentes enfermedades inflamatorias, tales como artritis, en especial artritis reumatoide, ateroesclerosis arterial y ateroesclerosis que se presenta después de trasplantes, endometriosis, o asma crónico; y, en especial, enfermedades tumorales (tumores sólidos, pero también leucemias y otros tumores líquidos).

1. El compuesto para uso de cualquiera de las reivindicaciones 8 - 9, en donde dicha enfermedad o dicho trastorno se selecciona de una enfermedad autoinmune, tal como artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémlco, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis, o esclerosis múltiple; o donde dicho trastorno es una enfermedad tumoral tal como tumores sólidos, pero también leucemias y otros tumores líquidos.

11. Una combinación, por ejemplo una combinación farmacéutica o un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de fórmula (I) o de fórmula (II) como se describe en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una sal del mismo, en particular, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y b) al menos un coagente, por ejemplo un inmunosupresor, inmunomodulador, antiinflamatorio, quimioterapéutico o agente antiinfeccioso.

12. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de fórmula (II) de la reivindicación 1 o la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable para el mismo.

13. Un método para la fabricación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar:

(A) un derivado de nitro aldehido de fórmula (i), con una amina de fórmula (ii), bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo, con un borohidruro de sodio, tal como triacetato de borohidruro de sodio, en presencia de una base, tal como una base de Hünig, para proporcionar el compuesto intermedio de nitro (iii),

el cual se convierte hasta el derivado de amino (iv), por ejemplo, mediante reducción química, tal como hidrogenación en presencia (por ejemplo, de paladio sobre carbón) o en ausencia de un catalizador (por ejemplo, SnCh en ácido clorhídrico acuoso diluido),

hidrógeno

catalizador

R6

*YWvV

X,. X.X, R8 R9 X,'

.COOR

`R1

(¡V)

el cual además reacciona con el derivado de ceto (v), por ejemplo, bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo, con decaborano, para proporcionar un compuesto (vi),

el cual puede o no disociarse hasta obtener el ácido, por ejemplo, mediante el tratamiento del áster de fórmula (vi) con un ácido, tal como ácido clorhídrico, o de una manera alternativa, con una base, tal como LiOH en agua, hasta 1 un compuesto final de acuerdo con la definición de la fórmula (I'):

o hacer reaccionar:

(B) un derivado ceto de fórmula (v) con un derivado de amina de fórmula (vii), bajo condiciones de aminación reductiva, por ejemplo, con un decaborano, en presencia de un solvente, por ejemplo, metanol, para proporcionar el 15 derivado halogenado de fórmula (viii),

el cual se convierte en el aldehido de fórmula (ix), por ejemplo mediante una reacción de intercambio de halógeno- metal con un reactivo de organolitio apropiado, por ejemplo, t-BuLi (t-butil-litio), y la posterior detención con DMF,

el cual reacciona con la amina de fórmula (ii), bajo condiciones de aminación reductiva, para proporcionar el éster de fórmula (vi), o proporcionará el ácido de fórmula (vi) cuando R = hidrógeno,

(vi)

o de una manera alternativa, el aldehido de fórmula (ix) se convierte con un reactivo de Grignard apropiado, para proporcionar el derivado de alcohol (x),

Grignard

el cual se convierte en el derivado de cetona (xi) mediante una reacción de oxidación, tal como peryodinano Dess- Martin, o con un complejo de piridina-S3, típicamente en presencia de un solvente, por ejemplo un solvente 1 aprótico, por ejemplo cloruro de metileno,

(xi)

cuya cetona (xi) se convierte luego bajo condiciones de aminación reductiva, como se describió anteriormente en la presente invención con una amina de fórmula (¡i) en el compuesto final de fórmula (xii), el cual se puede tratar opcionalmente por ejemplo con un ácido, por ejemplo con ácido clorhídrico, o con una base, por ejemplo LiOH en 15 agua, para disociar el éster en el ácido carboxílico (R = hidrógeno);

o hacer reaccionar:

(C) una amina de fórmula (xiii) con el derivado halogenado (xiv), bajo condiciones de acoplamiento de Buchwald, por ejemplo con un catalizador, por ejemplo tris-(dibencilidenacetona)d¡palad¡o(), en presencia de una base tal como bis(trimetilsilil)amida de sodio o un ter-butóxido, para proporcionar el derivado de acetal (xv), en donde cada R representa independientemente un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, bencilo, o en donde ambos R con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos, forman un sistema anular de 5, 6 o 7 miembros, tal como metilendioxolano, etilendioxolano, propilendioxolano,

el cual se desprotege, por ejemplo mediante la reacción del derivado de acetal con un ácido, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, para proporcionar el aldehido (xvi),

desprotección

R3

el cual se hace reaccionar con el derivado de amina de fórmula (ii), para proporcionar el compuesto final de fórmula (xvii), el cual se puede tratar opcionalmente, por ejemplo, con un ácido, por ejemplo con ácido clorhídrico, o de una manera alternativa con una base, tal como LiOH en agua, para disociar el áster en el ácido carboxílico (R = hidrógeno);

HN

I

R8

8 R9

COOR

R1

agente reductor

R3

o hacer reaccionar:

(D) una halocetona de fórmula (xviii), y una amina de fórmula (ii), bajo condiciones de aminación reductiva, como se describió anteriormente en la presente invención, para proporcionar el compuesto intermedio de haloéster de fórmula (xix),

agente

reductor

f

R8 R9

COOR

R1

o de una manera alternativa, un derivado de haloamina de fórmula (xx) reacciona con un derivado de ácido acrílico (xxi), en presencia de un ácido de Lewis, tal como eterato de trifluoruro de boro, para proporcionar el compuesto intermedio de haloésterde fórmula (xix),

Hal

R9

^COOR

''RIO

el cual reacciona con una amina de fórmula (xiii), bajo condiciones de reacción de Buchwald, por ejemplo con un catalizador, por ejemplo tris-(dibencilidenacetona)dipaladio(), en presencia de una base, tal como bis(trimetilsilil) amida de sodio o un ter-butóxido, para proporcionar el compuesto de éster (xxii), el cual se puede tratar opcionalmente, por ejemplo con un ácido, por ejemplo con ácido clorhídrico, para disociar el éster en el ácido carboxílico (R = hidrógeno).

R3

acoplamiento de Buchwald