Compuestos calcimiméticos para su uso en el tratamiento de trastornos intestinales.

Compuesto calcimimético según la fórmula I para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio del intestino (IBD),

en el que el IBD es colitis ulcerosa (UC) o enfermedad de Chron (DC)

en la que:

X1 y X2, que pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical elegido de radicales CH3, CH3O, CH3CH2O, Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxilo y acetilo, o dos de X1 pueden formar juntos una entidad elegida de anillos cicloalifáticos condensados, anillos aromáticos condensados y un radical metilendioxilo, o dos de X2 pueden formar juntos una entidad elegida de anillos cicloalifáticos condensados, anillos aromáticos condensados y un radical metilendioxilo; siempre que X2 no sea un radical 3-t-butilo;

n oscila entre 0 y 5;

m oscila entre 1 y 5; y

el radical alquilo se elige de radicales alquilo C1-C3, que están opcionalmente sustituidos con al menos un grupo elegido de grupos alquilo C1-C9, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo y grupos 2-, 3- y 4-piperidinilo saturados e insaturados, lineales, ramificados y cíclicos;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos calcimiméticos para su uso en el tratamiento de trastornos intestinales.

Esta invención se refiere en general al campo de la medicina y, más específicamente, a compuestos para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio del intestino (IBD) , en el que el IBD es colitis ulcerosa (UC) o enfermedad de Chron (CD) .

Aproximadamente 3, 6 millones de personas en EE.UU. y en Europa (Lotus, E. (2004) Gastroenterol. 126: 15041517) y aproximadamente 15, 8 millones de personas en todo el mundo tienen enfermedad inflamatoria del intestino o IBD (Lakatos, P. (2006) World J. Gastroenterol. 12 (38) : 6102-6108) . IBD es un término colectivo usado para describir dos trastornos gastrointestinales de etiología desconocida; la enfermedad de Chron (CD) y la colitis ulcerosa (UC) . Ambas enfermedades parecen resultar de la activación incontrolada de una respuesta inflamatoria en el intestino. La colitis ulcerosa se produce en el intestino grueso, mientras que la enfermedad de Chron puede implicar todo el tubo digestivo, así como los intestinos delgado y grueso. Se ha sugerido que la patogenia de IBD es multifactorial implicando genes de susceptibilidad y factores medioambientales. Sartor et al. (1997) Am. J. Gastroenterol. 92: 5S-11S. Aunque los agentes causantes desencadenantes siguen sin estar claros, el papel de una respuesta inmunitaria mucosa persistente y probablemente mal regulada es central en la patogenia de IBD. Sigue sin estar claro si la inflamación persistente, una característica intrínseca de IBD, refleja una aberración primaria en la respuesta mucosa o resulta de una estimulación persistente inapropiada. Curr. Opin. Gastroenterol. (2003) 19 (4) : 336-342. La evolución y el pronóstico de IBD varían ampliamente. Para la mayoría de los pacientes, es un estado crónico con síntomas que duran de meses a años. IBD es más común en adultos jóvenes, pero puede producirse a cualquier edad. Los síntomas clínicos de IBD incluyen hemorragia rectal intermitente, fiebre, dolor abdominal y diarrea, que pueden oscilar entre leve y grave. Signos comunes adicionales de IBD son anemia y pérdida de peso. Del 10 al 15% de todos los pacientes con IBD requerirán cirugía a lo largo de un periodo de diez años. La IBD prolongada es un factor de riesgo para el cáncer de colon y el riesgo comienza a aumentar significativamente tras de ocho a diez años de IBD.

La terapia de primera línea que se usa a menudo para IBD son los aminosalicilatos, que incluyen sulfasalazina y las marcas Asacol, Pentasa, Dipentum y Colazal. El tratamiento para la enfermedad de Chron adopta un enfoque gradual con aportes complementarios nutricionales y 5-ASA usado a menudo como terapia crónica dirigida a la profilaxis frente al empeoramiento de la enfermedad. Algunos médicos creen que los 5-ASA no son eficaces en CD y comienzan con un esteroide tal como budesonida. Cuando los pacientes con enfermedad de leve a moderada empeoran, a menudo se tratan con un ciclo corto de esteroides. Para los pacientes más graves o para aquellos con empeoramientos más frecuentes, se usan inmunosupresores tales como azatioprina (Imuran) , 6-MP y metotrexato. También se usa un anticuerpo anti-TNF Remicade para tratar la enfermedad de Chron. El tratamiento de la colitis ulcerosa es muy similar al tratamiento de la enfermedad de Chron, siguiendo un enfoque gradual similar con el uso de 5-ASA, ciclos cortos de esteroides, otros inmunosupresores y cirugía. Remicade se usa a veces para la enfermedad grave que no responde a esteroides o moduladores inmunitarios tradicionales. Generalmente no se usa metotrexato y antibióticos en UC y muchos médicos creen que el metotrexato no funciona en UC. La necesidad de cirugía es más prevalerte en UC que en CD, requiriendo finalmente un 25-40% de los pacientes colectomía. A diferencia de en la enfermedad de Chron, la cirugía para la colitis ulcerosa es curable. Hay necesidades aún por resolver para pacientes con IBD en los que no funciona ninguna de las terapias disponibles actualmente. Aproximadamente en el 20% de los pacientes no funciona ninguna terapia y necesitan cirugía a corto plazo, el 40% de los pacientes requerirá cirugía a largo plazo.

El síndrome del intestino irritable, o IBS, es la enfermedad digestiva más prevalerte, que representa un 12% de las visitas a médicos de atención primaria y un 28% de derivaciones a gastroenterólogos. El IBS es uno de una familia heterogénea de trastornos gastrointestinales funcionales, que son difíciles de tratar porque no se conoce ninguna etiología para estos trastornos y por tanto el tratamiento se dirige al control de los síntomas. IBS afecta al menos a del 10 al 20% de los adultos en los EE.UU., en su mayor parte mujeres, y sólo es segundo tras el resfriado común como causa de absentismo laboral. La mayoría de los casos no se diagnostican porque sólo el 25-30% de los pacientes busca atención médica (International Foundation for Functional Gastrointestinal Disorders, Fundación internacional para trastornos gastrointestinales funcionales) . IBS produce tasas de incapacidad iguales o superiores a las de la enfermedad gastrointestinal orgánica grave. Un estudio notificó que el 8% de los pacientes con IBS se jubila pronto debido a sus síntomas. Rees, G. et al. (1994) J. R. Soc. Health 114: 182. IBS se caracteriza por hábitos intestinales alterados y dolor abdominal, normalmente en ausencia de anomalías estructurales detectables. No existen marcadores de diagnóstico claros para IBS y su definición se basa en su presentación clínica. IBS se confunde a menudo con IBD, colitis, colitis mucosa, colon espástico o intestino espástico. Sólo recientemente los médicos comenzaron a considerar que IBS es un trastorno funcional cerebro-intestinal, más que una manifestación somática de estrés fisiológico. Pueden usarse los criterios diagnósticos Roma de IBS (actualmente, Roma II) para descartar otros trastornos. Según los criterios Roma II, el dolor o malestar abdominal es una característica clínica esencial de IBS. Drossman D. et al. (eds) Rome II: the functional gastrointestinal disorders: diagnosis, pathophysiology, and treatment: a multinational consensus. McLean, VA: Degnon Associates, 2000. La mayoría de los pacientes con IBS experimentan varios síntomas de IBS tales como dolor abdominal, hábitos intestinales alterados, flatulencia, síntomas GI superiores tales como dispepsia, ardor de estómago, náuseas y vómitos. Los pacientes con IBS normalmente se engloban en dos amplios grupos clínicos. La mayoría de los pacientes pertenecen al primer grupo, presentándose con dolor abdominal asociado con hábito intestinal alterado que incluye estreñimiento y diarrea o estreñimiento y diarrea alternantes. El segundo grupo de pacientes tienen diarrea indolora. En general se cree que el sistema nervioso central desempeña un papel importante en la patogenia de IBS. Esto está apoyado por la asociación clínica de trastornos emocionales y estrés con empeoramiento de síntomas de IBS y la respuesta terapéutica a las terapias de IBS que actúan en sitios corticales cerebrales.

Aproximadamente el 80% de pacientes con IBS se tratan con alguna forma de terapia. El enfoque de tratamiento para IBS depende de los síntomas predominantes del paciente. El objetivo en pacientes con IBS con estreñimiento predominante (IBS-C) es estimular el movimiento intestinal, por tanto, pueden usarse laxantes con fibras en grandes cantidades varias veces por día. La terapia de segunda línea puede implicar Senekot y antiespasmódicos (por ejemplo, Levsin) para dolor abdominal y calambres periódicos. La terapia de tercera línea puede incluir Zelnorm. Habitualmente, el 40% de los pacientes con IBS-C mejoran con el tratamiento. En pacientes con IBS con diarrea predominante, debe descartarse primero intolerancia a la lactosa y crecimiento bacteriano en exceso. Imodium es el tratamiento convencional para este tipo de IBS. Lotronex se usa rara vez y se reserva sólo para pacientes muy graves debido al riesgo de colitis isquémica. El 60% de los pacientes IBS con diarrea predominante (IBS-D) mejoran con el tratamiento. Los pacientes con IBS con síntomas mixtos (IBS-A) pueden tratarse con una combinación de enfoques dependiendo de si el paciente está experimentando un periodo de estreñimiento o de diarrea. También es probable que una parte de estos pacientes sean pacientes con IBS-D o IBS-C que se medicaron en exceso y cambian hacia el otro extremo. La mayoría de los estudios a largo plazo de IBS notifican que los síntomas persisten durante más de cinco años en más del 75% de pacientes pese a la terapia apropiada.

Los trastornos intestinales tales como IBD e IBS constituyen un problema médico y son necesarios métodos mejorados de tratamiento ya que actualmente no hay tratamientos satisfactorios disponibles.... [Seguir leyendo]

1. Compuesto calcimimético según la fórmula I para su uso en el tratamiento de un trastorno inflamatorio del intestino (IBD) , en el que el IBD es colitis ulcerosa (UC) o enfermedad de Chron (DC)

en la que:

X1 y X2, que pueden ser idénticos o diferentes, son cada uno un radical elegido de radicales CH3, CH3O, CH3CH2O, Br, Cl, F, CF3, CHF2, CH2F, CF3O, CH3S, OH, CH2OH, CONH2, CN, NO2, CH3CH2, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, acetoxilo y acetilo, o dos de X1 pueden formar juntos una entidad elegida de anillos cicloalifáticos condensados, anillos aromáticos condensados y un radical metilendioxilo, o dos de X2 pueden formar juntos una entidad elegida de anillos cicloalifáticos condensados, anillos aromáticos condensados y un radical metilendioxilo; siempre que X2 no sea un radical 3-t-butilo;

n oscila entre 0 y 5;

m oscila entre 1 y 5; y

el radical alquilo se elige de radicales alquilo C1-C3, que están opcionalmente sustituidos con al menos un 15 grupo elegido de grupos alquilo C1-C9, grupos dihidroindolilo y tiodihidroindolilo y grupos 2-, 3- y 4piperidinilo saturados e insaturados, lineales, ramificados y cíclicos;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto calcimimético es N- (3-[2clorofenil]-propil) -R-a-metil-3-metoxibencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto calcimimético es cinacalcet HCl.

4. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se administra con un agente antidiarreico, un agente antiespasmódico, un agente anticolinérgico, un agente analgésico, un compuesto 5aminosalicílico, un inmunomodulador o un antibiótico.

5. Compuesto para su uso según la reivindicación 4, en el que el agente antidiarreico es loperamida o 25 difenoxilato.

6. Compuesto para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el sujeto que va a tratarse es un mamífero o un ser humano.