Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7).

Un compuesto de adenina representado por la Fórmula (I) **Fórmula**

en donde

R1 representa hidrógeno,

hidroxilo, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, o un arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10 o grupo cicloalquilo C3-C8, en donde cualquier átomo de carbono disponible en cada grupo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionado independientemente

de halógeno, hidroxilo , alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, amino , mono-o di-alquilamino C1-C6;

Y1 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C6;

X1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno o de azufre, sulfinilo, sulfonilo o NR4 donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-6;

con la condición de que cuando R1 es hidroxilo, alcoxi C1-6 o alcoxicarbonilo C2-C5 y X1 es oxígeno , Y1 es diferente a un enlace sencillo;

L es un enlace o un grupo alquileno C1-6 recto o ramificado, en donde hasta 3 átomos de carbono dentro del grupo alquileno puede ser sustituido por oxígeno, azufre, SO, SO2 , carbonilo o NR5 , en donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y

R2 es pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-1-óxido o tiomorfolina-1, 1-dióxido; con la condición de que cuando R1 representa un átomo de hidrógeno, Y1 representa un grupo alquileno C4 recto, X1 representa un átomo de oxígeno y L representa un grupo alquileno C2, entonces R2 no representa un grupo 2-piperidinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos 8-oxo-adenina 9 sustituidos como moduladores del receptor similares a toll (TLR7)

La presente invención se relaciona con derivados de adenina, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en terapia.

El sistema inmune comprende la inmunidad innata y la inmunidad adquirida, ambas trabajan en cooperación para proteger al anfitrión de las infecciones microbianas. Se ha demostrado que la inmunidad innata puede reconocer las pautas moleculares asociadas del patógeno conservado a través de los receptores de similares a toll (TLRs) expresados sobre la superficie de las células inmunes. El reconocimiento de los patógenos invasores entonces dispara la producción de citoquinas (que incluyen el interferón alfa (IFNa) ) y la supraregulación de las moléculas coestimuladoras en fagocitos, lo que conduce a la modulación de la función de la célula T. Así, la inmunidad innata está estrechamente ligada a la inmunidad adquirida y puede influir en el desarrollo y la regulación de una respuesta adquirida.

Los TLR son una familia de receptores de transmembrana tipo I caracterizados por un dominio repetido rico en leucina (LRR) extracelular de terminal NH2 y una cola intracelular terminal de COOH que contiene una región conservada llamada el dominio homólogo del receptor (TIR) de Toll/IL-1. El dominio extracelular contiene un número variable de LRR, los cuales se cree que están involucrados en la unión del ligando. Hasta ahora se han descrito once TLR en seres humanos y ratones. Difieren uno de otro en las especificidades del ligando, patrones de expresión, y en los genes objetivo que pueden inducir.

Se han desarrollado ligandos que actúan a través de los TLR (también conocidos como modificadores de la respuesta inmune (IRMS) ) , por ejemplo, derivados de imidazoquinolina descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 4689338 la cual incluye el producto Imiquimod para el tratamiento de verrugas genitales, y los derivados de adenina descritos en la WO 98/01448, WO 99/28321 y la WO 2007/034882.

La WO2005/092893 (EP1728793A1) divulga ciertos compuestos de 8-oxo-adenina 9 sustituidos, en la cual se establece que son útiles como inmunomoduladores y agentes terapéuticos o profilácticos para el tratamiento de enfermedades alérgicas, enfermedades virales y cánceres.

Esta solicitud de patente describe una clase de compuestos de 8-oxoadenina 9 sustituidos que tienen propiedades inmunomoduladoras que actúan a través de TLR77 que son útiles en el tratamiento de enfermedades virales o alérgicas y cánceres.

Según la presente invención, se proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula De acuerdo con la presente invención, por lo tanto se provee un compuesto de adenina representado por la Fórmula (I) :

en donde R1 representa de hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, o un arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10 o un grupo cicloalquilo C3-C8, en donde cualquier átomo de carbono disponible en cada grupo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno, hidroxilo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, amino, mono-o di-alquilamino C1-C6;

Y1 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C6;

X1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno o de azufre, sulfinilo (SO) , sulfonilo (SO2) o NR4 donde R4 es hidrógeno o C1-6 alquilo;

con la condición de que cuando R1 es hidroxilo, alcoxi C1-6 o alcoxicarbonilo C2-C5 y X1 es oxígeno, Y1 es diferente a un enlace sencillo;

L es un enlace o un grupo alquileno C1-6 recto o ramificado, en donde hasta 3 átomos de carbono dentro del grupo alquileno puede ser sustituido por oxígeno, azufre, SO, SO2, carbonilo o NR5, en donde R5 es hidrógeno o alquilo C16; y

R2 es pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-1-óxido o tiomorfolina-1, 1-dióxido;

con la condición de que cuando R1 representa un átomo de hidrógeno, Y1 representa un grupo alquileno C4 recto, X1 representa un átomo de oxígeno y L representa un grupo alquileno C2, entonces R2 no representa un grupo 2piperidinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En el contexto de la presente especificación, a menos que se indique otra cosa, un grupo sustituyente alquilo o una unidad estructural alquilo en un grupo sustituyente, puede ser recto o ramificado. Por ejemplo, pueden contener de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-C6/unidades estructurales incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, tert-butilo, n-pentilo y n-hexilo. De la misma manera, un grupo alquileno/unidad estructural puede ser recto o ramificado. Ejemplos de grupos alquileno C1-C6/unidades estructurales incluyen metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n-hexileno, 1-metiletileno, 2-metiletileno, 1, 2-dimetiletileno, 1etiletileno, 2-etiletileno, 1-, 2-o 3-metilpropileno y 1-, 2- o 3-etilpropileno. Un grupo alquenilo o alquinilo es un grupo recto o ramificado insaturado, que contiene por ejemplo de 2 a 6 átomos de carbono.

Los grupos cicloalquilo o carbociclo son anillos que contienen, por ejemplo, de 3 a 8 átomos de carbono y son saturados.

Los grupos heterocíclicos son anillos que pueden ser saturados, parcialmente insaturados o insaturados, y contienen de 3 a 20 átomos, al menos uno y adecuadamente de 1 a 4 átomos son heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno. Los anillos pueden ser sistemas de anillos monocíclicos, condensados, puenteados o heterocíclico bicíclico espiro. Anillos heterocíclicos monocíclicos contienen de aproximadamente 3 a 12 átomos de anillo, con de 1 a 5 heteroátomos seleccionados de N, O y S, y adecuadamente de 3 a 7 átomos miembros, en el anillo. Heterociclos bicíclicos contienen de 7 a 17 átomos miembros, adecuadamente 7 a 12 átomos miembros, en el anillo. Heterociclos bicíclicos contienen de aproximadamente 7 a aproximadamente 17 átomos de anillo, adecuadamente de 7 a 12 átomos de anillo. Anillos heterocíclico bicíclicos pueden ser sistemas de anillos fusionados, espiro o puenteados.

Para evitar dudas, anillos que se describen como "parcialmente insaturados" pueden contener uno o más enlaces múltiples, pero no son de naturaleza aromática.

Ejemplos de grupos heterocíclicos que son saturados o parcialmente saturados incluyen éteres cíclicos (oxiranos) tales como óxido de etileno, tetrahidrofurano, dioxano, y éteres cíclicos sustituidos. Los heterociclos que contienen nitrógeno incluyen, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidrotriazina, tetrahidropirazolo, y similares. Heterociclos que contienen azufre típicos incluyen tetrahidrotiofeno, dihidro-1, 3- ditiol-2-ilo, y hexahidrotiepin-4-il. Otros heterociclos incluyen dihidro-oxathiol-4-il, tetrahidro-oxazolilo, tetrahidro-oxadiazolilo, tetrahidrodioxazolilo, tetrahidro-oxatiazolilo, hexahidrotriazinilo, tetrahidro-oxazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropirimidinilo, dioxolinilo, octahidrobenzofuranilo, octahidrobencimidazolilo, y octahidrobenzotiazolilo. Para heterociclos que contienen azufre, también se incluyen los heterociclos de azufre oxidado que contienen SO o grupos SO2. Ejemplos incluyen las formas sulfóxido y sulfona de tetrahidrotiofeno. Un valor adecuado para un grupo heterociclilo que lleva 1 o 2 sustituyentes oxo o tioxo es, por ejemplo, 2-oxopirrolidinilo, 2-tioxopirrolidinilo, 2ºxoimidazolidinilo, 2-tioxoimidazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2, 5-dioxopirrolidinilo, 2, 5-dioxoimidazolidinilo o 2, 6dioxopiperidinilo.

Grupos heterocíclicos que son aromáticos en la naturaleza se denominan como grupos "heteroarilo". Estos grupos son anillos heterocíclicos aromáticos mono- , bi-, o policíclico que incorporan uno o más (por ejemplo 1-4 ) heteroátomos seleccionados de N, O , y S. El término heteroarilo incluye ambas especies monovalentes y divalentes especies. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen furilo, pirrolilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1, 3, 5triazenilo, benzofuranilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiazolilo, indazolilo, purinilo, benzofurazanilo, quinolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, pteridinilo, naftiridinilo, carbazolilo, fenazinilo, bencisoquinolinilo, piridopirazinilo, tieno [2, 3-b]furanilo, 2H-furo [3, 2-b]piranilo, 5H-pirido[2, 3-d]-o-oxazinilo, 1H-pirazolo[4, 3-d]-oxazolilo, 4H-imidazo[4, 5-d]tiazolilo, pirazino[2, 3d]piridazinilo, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, imidazo[1, 2-b][1,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de adenina representado por la Fórmula (I)

en donde R1 representa hidrógeno, hidroxilo, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, o un arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10 o grupo cicloalquilo C3-C8, en donde cualquier átomo de carbono disponible en cada grupo es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionado independientemente de halógeno, hidroxilo , alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalcoxi C1-C6, alcoxicarbonilo C2-C5, amino ,

mono-o di-alquilamino C1-C6; Y1 representa un enlace sencillo o alquileno C1-C6; X1 representa un enlace sencillo o un átomo de oxígeno o de azufre, sulfinilo, sulfonilo o NR4 donde R4 es hidrógeno

o alquilo C1-6;

con la condición de que cuando R1 es hidroxilo, alcoxi C1-6 o alcoxicarbonilo C2-C5 y X1 es oxígeno , Y1 es diferente a un enlace sencillo;

L es un enlace o un grupo alquileno C1-6 recto o ramificado, en donde hasta 3 átomos de carbono dentro del grupo alquileno puede ser sustituido por oxígeno, azufre, SO, SO2 , carbonilo o NR5 , en donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-6; y

R2 es pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, tiomorfolina-1-óxido o tiomorfolina-1, 1-dióxido; con la condición de que cuando R1 representa un átomo de hidrógeno, Y1 representa un grupo alquileno C4 recto, X1 representa un átomo de oxígeno y L representa un grupo alquileno C2, entonces R2 no representa un grupo 2-piperidinilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y1 es alquileno C1-6 no sustituido y R1 es hidrógeno.

3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes en donde X1 es oxígeno.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde L es un grupo alquileno C1-6 en donde hasta 2 átomos de carbono dentro del grupo alquileno de L pueden ser reemplazados por oxígeno, azufre, SO, SO2, carbonilo o NR5, donde R5 es hidrógeno o alquilo C1-6.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es un enlace o un alquileno C1-6 recto o ramificado.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde L es un alquileno C1-6 de cadena recta.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R1 es hidrógeno.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en donde R2 está enlazado al grupo L a manera de un átomo de nitrógeno del anillo.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en la reivindicación 1 la cual comprende bien sea:

(a) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (II) :

en donde Y1, X1, R1 y L son como se define en la Fórmula (I) , y Z es un grupo saliente, con un compuesto de Fórmula (III) : H-R2 (III) donde R2 es como se define en la Fórmula (I) , o (b) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (IV) :

donde L, R2, R1 X1 e Y1 son tal como se define en la Fórmula (I) y R38 es un grupo alquilo C1-4, con un ácido; o 10 (c) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (VI) :

donde R1 X1, Y1, L y R2 son como se define en la Fórmula (I) con un alcóxido de un metal, seguido por tratamiento con un ácido; o (e) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XIV) :

donde X1, L y R2 son como se define en la Fórmula (I) , con un compuesto de la Fórmula (XV) :

(f) haciendo reaccionar un compuesto de la Fórmula (XVII) :

donde L y R2 son como se define en la Fórmula (I) , con un compuesto de la Fórmula (XVI) :

donde R1, X1 e Y1 son como se define en la Fórmula (I) ;

y posteriormente opcionalmente llevar a cabo uno o más de los siguientes:

• convertir el compuesto de Fórmula (I) obtenido en un compuesto adicional de la Fórmula (I) 15 • eliminar de cualquiera de los grupos protectores • formar una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o vehículo.

11. Un compuesto de la Fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.

12. Un compuesto de la Fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de enfermedades o alérgicas o virales o cánceres o para su uso en el tratamiento de asma, COPD, rinitis alérgica, conjuntivitis alérgica, dermatitis atópica, cáncer, hepatitis B, hepatitis C, VIH, VPH, infecciones bacterianas y dermatosis.

13. Un compuesto de la Fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias.

14. Un compuesto de la Fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal

farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías 10 respiratorias de acuerdo con la reivindicación 13, donde la enfermedad es COPD.

15. Un compuesto de la Fórmula (I) como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias de acuerdo con la reivindicación 13, donde la enfermedad es asma.