Comprimido que contiene dehidroepiandrosterona (DHEA).

Comprimido con un peso de 30-200 mg, preferiblemente de 60-120 mg,

dicho comprimido consiste en:

• 60-100 % en peso de gránulos consistentes en:

- 50-90% en peso de gránulos de dehidroepiandrosterona (DHEA);

- 6-35% en peso de gránulos de celulosa microcristalina;

- 0-20% en peso de gránulos de uno o más otros ingredientes de gránulo farmacéuticamente aceptable; y

• 0-40 % en peso de uno o más de otros componentes de comprimido farmacéuticamente aceptables.

Comprimido que contiene dehidroepiandrosterona (DHEA) .

Campo técnico de la invención 5

La presente invención se refiere a un comprimido que contiene la dehidroepiandrosterona andrógena humana (DHEA) . Más particularmente, la invención proporciona un comprimido pequeño con un peso de 30-200 mg, donde dicho comprimido comprende al menos 60 % en peso de gránulos que comprenden 50-90% DHEA en peso de los gránulos. 10

La invención también proporciona un método de fabricación del comprimido anteriormente mencionado.

Antecedentes de la invención 15

La dehidroepiandrosterona (DHEA) , también conocida como 3-beta-hidroxiandrost-5-en-17-ona, dehidroisoandrosterona, trans-dehidroandrosterona, 5-androsten-3-ß-ol-17-ona, y prasterona es un compuesto intermedio de origen natural formado en el curso de síntesis de varios esteroides a partir de colesterol. DHEA es la hormona esteroide más abundante en seres humanos y se produce principalmente por la corteza suprarrenal como un éster de sulfato inactivo (DHEA-S) . La producción de DHEA también tiene lugar en los testículos, ovarios, y cerebro. 20

DHEA ha estado implicada en una amplia gama de efectos biológicos en seres humanos y otros mamíferos. Actúa sobre el receptor andrógeno tanto directamente como a través de sus metabolitos, que incluyen androstanediol y androstenediona, que pueden sufrir otra conversión para producir la testosterona andrógena y los estrógenos estrona, estradiol, y estriol. 25

DHEA ha sido propuesto para uso en el tratamiento de muchas condiciones médicas, tales como lupus eritematoso sistémico, insuficiencia suprarrenal primaria, enfermedad de Addison, libido reducida, obesidad, osteoporosis, fibromialgia y condiciones ginecológicas benignas tales como endometriosis. También se ha sugerido el uso de DHEA en anticonceptivos orales hormonales para mujer con el objetivo de prevenir la pérdida de testosterona y 30 mantener niveles fisiológicos de andrógenos (WO 2003/041719) . El tema de pérdida de andrógenos, especialmente testosterona, es un problema potencial experimentado por todas las mujeres que usan anticonceptivos orales hormonales.

DHEA se puede administrar por vías diferentes. A diferencia de varios otros andrógenos conocidos, DHEA es 35 activa por vía oral. El solicitante ha descubierto que la administración diaria de DHEA en una dosificación oral de alrededor de 50 mg a mujeres usuarias de anticonceptivos orales hormonales normaliza completamente la testosterona total y la testosterona libre en al menos 50%, sin causar niveles excesivamente altos de testosterona o síntomas clínicos de hiperandrogenicidad y sin aumentar los niveles de estradiol. Además de la capacidad de DHEA para restaurar y normalizar los niveles de andrógenos, se han observado importantes beneficios clínicos significativos en 40 diferentes aspectos de función sexual (excitación, receptividad, sensación genital, lubricación) , humor y síntomas de angustia menstrual.

Así, sería deseable incluir DHEA en, por ejemplo, comprimidos de anticonceptivo orales. No obstante, los comprimidos de anticonceptivos orales son relativamente pequeños, normalmente con una masa de aproximadamente 45 80 mg. La incorporación de aproximadamente 50 mg de DHEA en un comprimido de aproximadamente 80 mg plantea un real desafío puesto que en tal comprimido DHEA inevitablemente se vuelve el componente principal, dejando muy poco espacio para otros constituyentes que se usan normalmente en comprimidos para permitir la formación de comprimidos, para promover la disolución, para prevenir la retrogradación etc.

Las unidades de dosificación oral que contienen DHEA se conocen en la técnica. US 2005/137178 describe un método de tratamiento o reducción del riesgo de adquirir hipercolesterolemia que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de una dehidroepiandrosterona. Las unidades de dosificación oral que contienen hasta 15 % en peso de DHEA son descritas en los ejemplos de esta solicitud de patente estadounidense.

Corvi morra et al. (Development of a sustained-release matrix tablet formulation of DHEA as ternar y complex with -cyclodextrin and glycine, J Incl Phenom Macrocycl Chem (2007) 57, 699- 704) describe un comprimido de liberación prolongada con un peso de 550 mg y que contiene 25 mg de DHEA.

WO 2004/105694 se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen un agente activo; una sustancia de 60 vitamina E; y un surfactante. En los ejemplos es descrita una composición farmacéutica que tiene un peso total de 675 mg y que contiene 100 mg de DHEA.

WO 2010/145010 se refiere a la reducción o eliminación de la frecuencia de sofocos, síntomas vasomotores y sudores nocturnos por administración de una combinación de a (i) precursor de esteroide sexual (i) , tal como DHEA, y 65

(ii) un modulador receptor de estrógeno selectivo o un antiestrógeno. Los ejemplos de la solicitud internacional describen una cápsula de gelatina que contiene 25 % en peso de DHEA. Bergamante et al. (2006) divulga comprimidos pequeños de DHEA y bajo contenido de agente activo.

Resumen de la invención 5

Los inventores han descubierto una vía para producir un comprimido que puede ser usado adecuadamente para administrar por vía oral DHEA en dosificaciones de alrededor de 50 mg y que es suficientemente pequeño para ser incorporado en, por ejemplo, paquetes de blíster ordinarios de anticonceptivos orales.

Fue descubierto que un granulado con una carga útil excepcionalmente alta de DHEA se puede preparar por granulación húmeda de una premezcla de DHEA y celulosas microcristalinas. Además, se ha observado que este granulado puede ser incorporado adecuadamente en comprimidos en concentraciones altísimas de 90 % en peso o más, permitiendo así la producción de comprimidos con un contenido DHEA de 70 % en peso o más.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un comprimido que comprende 60-90 % en peso de un granulado que se compone de 50-90 % en peso de DHEA; 6-35 % en peso de celulosa microcristalina; y opcionalmente hasta 20 % en peso de uno o más de otros ingredientes de gránulo farmacéuticamente aceptables. Además de los gránulos el comprimido puede comprender 0-40 % en peso de uno o más de otros componentes de comprimido farmacéuticamente aceptables. 20

Los comprimidos de la presente invención pueden ser usados adecuadamente en anticonceptivos orales para la prevención de pérdida de testosterona y para mantener niveles fisiológicos de andrógenos. Otros beneficios clínicos de los comprimidos presentes incluyen mejora de la función sexual, humor y bienestar.

La invención también proporciona un proceso de fabricación del comprimido anteriormente mencionado, donde dicho proceso comprende las etapas de:

Proporcionar una premezcla seca de DHEA, celulosa microcristalina y opcionalmente unos o más de otros ingredientes de gránulo farmacéuticamente aceptable; 30

Granulación de la premezcla seca por humidificación de dicha premezcla con una solución acuosa de un agente aglutinante;

Secado de los gránulos mojados así obtenidos;

Opcionalmente mezcla de los gránulos secos con unos o más de otros componentes de comprimido farmacéuticamente aceptables; y 35

Presionar los gránulos secos o la mezcla de gránulos secados y otros componentes de comprimido en comprimidos.

Descripción detallada de la invención

Un aspecto de la invención se refiere a un comprimido con un peso de 30-200 mg, preferiblemente de 60-120 40 mg, dicho comprimido consistente en:

60- 100 % en peso de gránulos consistentes en:

- 50-90% en peso de los gránulos de dehidroepiandrosterona (DHEA) ; 45

- 6-35% en peso de gránulos de celulosa microcristalina;

- 0-20% en peso de los gránulos de uno o más de otros ingredientes de gránulo farmacéuticamente aceptables; y

0-40 % en peso de uno o más de otros componentes de comprimido farmacéuticamente aceptables.

El término "DHEA" como se utiliza en este caso, a menos que se indique de otra manera, se refiere a dehidroepiandrosterona y ésteres farmacéuticamente aceptables de la misma, incluyendo sulfato de DHEA.

El término "comprimido" como se utiliza en este caso se refiere a una composición sólida que se comprime o de otra manera se forma en una forma y cantidad definida. 55

El término "gránulo" como se usa aquí se refiere a un aglomerado discontinuo de partículas donde las partículas constituyentes son ligadas unas con otras.

El término "celulosa microcristalina" como se utiliza en este caso se refiere a una forma no fibrosa de celulosa... [Seguir leyendo]

1. Comprimido con un peso d.

3. 200 mg, preferiblemente d.

6. 120 mg, dicho comprimido consiste en:

.

6. 100 % en peso de gránulos consistentes en:

.

5. 90% en peso de gránulos de dehidroepiandrosterona (DHEA) ;

- 6-35% en peso de gránulos de celulosa microcristalina;

- 0-20% en peso de gránulos de uno o más otros ingredientes de gránulo farmacéuticamente aceptable; y 10

0-40 % en peso de uno o más de otros componentes de comprimido farmacéuticamente aceptables.

2. Comprimido según la reivindicación 1, donde el comprimido comprende al menos 40%, preferiblemente al menos 50% de DHEA en peso del comprimido. 15

3. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los gránulos comprende.

6. 85% de DHEA en peso de los gránulos.

4. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los gránulos comprenden 10-25 peso. de 20 celulosa microcristalina.

5. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los gránulos comprenden 0.5-20 % en peso, preferiblemente 1-10 % en peso de un agente de desintegración.

6. Comprimido según la reivindicación 5, donde el agente de desintegración es seleccionado de una sal de almidón de carboximetilo, una sal de carboximetilcelulosa, una sal de glicolato de almidón y combinaciones de las mismas.

7. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde los gránulos comprenden 1-12 % en peso, preferiblemente 2-8 % en peso de un agente aglutinante. 30

8. Comprimido según la reivindicación 7, donde el agente aglutinante es seleccionado de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, povidona, almidón y combinaciones de los mismos.

9. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el primero o más de otros componentes de 35 comprimido farmacéuticamente aceptables incluyen 10-40%, preferiblemente 12-25% de relleno por peso del comprimido.

10. Comprimido según la reivindicación 9, donde el relleno es seleccionado de lactosa, celulosa microcristalina, maltodextrina y combinaciones de las mismas. 40

11. Comprimido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el comprimido contiene otro granulado que comprende un progestógeno, dicho progestógeno estando contenido en el comprimido en un equivalente a 0.05-2.0 mg de levonorgestrel (p.o.) .

12. Proceso de fabricación de un comprimido según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicho proceso incluye las etapas de:

proporcionar una premezcla seca de DHEA, celulosa microcristalina y opcionalmente uno o más de otros ingredientes de gránulo farmacéuticamente aceptables; 50

granulación de la premezcla seca por humidificación de dicha premezcla con una solución acuosa de un agente aglutinante;

secado de los gránulos mojados así obtenidos;

opcionalmente mezclar los gránulos secos con uno o más de otros componentes de comprimido farmacéuticamente aceptables; y 55

prensar los gránulos secos o la mezcla de gránulos secados y otros componentes de comprimido en comprimidos.

13. Proceso según la reivindicación 12, donde los gránulos secos tienen un tamaño de partícula d.

2. 500 µm.

14. Proceso según la reivindicación 12 o 13, donde la DHEA tiene un tamaño de partícula promedio ponderado en masa 60 en la gama de 1-200 µm.