Uso de un esteroide en la fabricación de una composición farmacéutica para el uso en un método para tratar un trastorno vascular agudo en un mamífero,

dicho método comprendiendo la administración oral ad libitum a dicho mamífero, a demanda, de una cantidad eficaz del esteroide al mamífero, dicho esteroide siendo seleccionado del grupo que consiste en: sustancias representadas por la siguiente fórmula en cuya fórmula R1, R2, R3, R4 independientemente son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidroxilo; no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno; precursores capaces de liberar una sustancia según la mencionada fórmula cuando se usa en el presente método, cuyos precursores son derivados de los mencionados esteroides en donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos de hidroxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo ácido carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por cada residuo; y mezclas de una o más de las mencionadas sustancias y/o precursores, en donde el esteroide es administrado dentro de los 30 minutos después de que el mamífero ha comenzado a experimentar los primeros síntomas asociados con el trastorno vascular agudo

Método para tratar un trastorno vascular agudo.

Campo técnico

La presente invención se refiere al uso de un esteroide en la fabricación de una composición farmacéutica para el uso en un método para tratar un trastorno vascular agudo, por ejemplo un trastorno cardiovascular, cerebrovascular o vascular periférico, dicho método comprendiendo la administración oral ad libitum al mamífero, a demanda, de una cantidad eficaz de un esteroide.

Antecedentes de la invención

La enfermedad vascular puede afectar a cualquier parte del sistema arterial. El tabaquismo, la presión sanguínea alta, la obesidad, el colesterol en sangre alto, y la diabetes son factores de riesgo para todos los tipos de enfermedad vascular.

Los trastornos cardiovasculares agudos incluyen, por ejemplo, angina de pecho, isquemia miocárdica, infarto miocárdico y enfermedades que surgen de estados trombóticos en los que es activada la cascada de la coagulación.

La angina de pecho se describe típicamente como un malestar torácico subesterno que se percibe como opresión, pesadez, o presión, o una sensación de ardor. La angina de pecho resulta cuando la demanda de oxígeno miocárdico se incrementa a niveles que no se pueden satisfacer a través de un incrementado flujo sanguíneo coronario, normalmente debido a lesiones estenóticas ateroscleróticas en uno o más de los vasos coronarios epicárdicos. Por consiguiente, la angina es típicamente provocada por un esfuerzo físico excesivo o estrés emocional.

Muchos pacientes con angina estable pueden identificar actividades específicas o situaciones que suscitarán previsiblemente el malestar; el subir una pendiente o apresurarse son ejemplos comunes. La angina de pecho que recientemente ha progresado o incrementado espontáneamente en gravedad, frecuencia, o duración, en particular si está acompañada de dolor en reposo, se considera angina inestable. Los pacientes con los inicios recientes de angina, en particular si ocurre a niveles bajos de actividad o en reposo, también están incluidos en esta categoría.

La isquemia es una condición en la que un órgano o una parte del cuerpo no recibe un suministro de sangre suficiente. Cuando un órgano está privado de un suministro de sangre, se dice que está hipóxico. Un órgano se hará hipóxico incluso cuando cesa temporalmente el suministro de sangre, tal como durante un procedimiento quirúrgico o durante el bloqueo temporal de la arteria. La isquemia inicialmente da lugar a una disminución en o pérdida de la actividad contráctil. Cuando el órgano afectado es el corazón, esta condición se conoce como isquemia miocárdica. Cuando la isquemia miocárdica es de suficiente gravedad y duración, la lesión celular puede progresar a muerte celular, es decir infarto miocárdico, y posteriormente al fallo cardíaco, hipertrofia, o fallo cardíaco congestivo.

Los trastornos cerebrovasculares agudos incluyen, por ejemplo, migraña, isquemia cerebral, infarto cerebral, vasoespasmo cerebral y derrame cerebral trombótico.

La migraña es un síndrome doloroso caracterizado por dolores de cabeza unilaterales pulsatorios, náuseas, vómitos, y sensibilidad a la luz y sonido. La fisiopatología de los dolores de cabeza de migraña implica la vasoconstricción (el cierre o apriete de las arterias, que reduce el flujo sanguíneo) y la vasodilatación (la apertura de los vasos para incrementar el flujo sanguíneo). Parece que una variedad de estímulos, tales como la luz intensa, el ruido, la ansiedad, el esfuerzo excesivo, el frío, el calor, las hormonas, aditivos de los alimentos y determinados alimentos, resultan en la constricción de los vasos extracraneales. La vasoconstricción se sigue por una potente vasodilatación secuencial o de reflejo, que posteriormente se extiende a los vasos intracraneales. Es durante esta fase que un paciente siente un dolor de cabeza palpitante intenso.

El infarto cerebral es una disfunción cerebral grave inducida por la isquemia cerebral o hipoxemia. Las condiciones que pueden provocar la isquemia cerebral incluyen el derrame cerebral y embolia cerebral.

El término "vasoespasmo cerebral" se usa comúnmente para hacer referencia tanto al cuadro clínico de la aparición retardada de déficits neurológicos isquémicos asociados con la hemorragia subaracnoidea aneurismática ("vasoespasmo sintomático") y el estrechamiento de los vasos cerebrales documentado por la angiografía u otros estudios ("vasoespasmo arterial o angiográfico"). El vasoespasmo arterial aparece típicamente 3 a 4 días después de la rotura y alcanza un valor máximo en incidencia y gravedad a los 7 a 10 días. La incidencia y curso del tiempo del vasoespasmo sintomático es paralelo a aquel del vasoespasmo arterial. No obstante, mientras el 40% a 70% de pacientes tienen evidencia de estrechamiento arterial (angiografía o ultrasonido Doppler), sólo el 20% a 30% desarrollan el síndrome clínico. Los factores más importantes en determinar el efecto clínico del vasoespasmo son la gravedad y extensión del estrechamiento de los vasos. El vasoespasmo sintomático típicamente comienza 4-5 días después de la hemorragia y se caracteriza por la aparición insidiosa de confusión y un nivel decreciente de conciencia. Cuando el estrechamiento arterial es grave, estos síntomas pueden progresar a déficits neurológicos focales, infarto, coma y muerte.

Los trastornos vasculares periféricos agudos incluyen, por ejemplo, la enfermedad arterial periférica oclusiva, enfermedad de Buerger, disfunción eréctil (impotencia) y enfermedades funcionales arteriales periféricas, tal como, la enfermedad de Raynaud, el fenómeno de Raynaud y acrocianosis.

La mayoría de la gente con enfermedad arterial periférica oclusiva tienen aterosclerosis, un proceso de la enfermedad en la que se acumula material graso bajo el revestimiento de la pared arterial, estrechando gradualmente la arteria. No obstante, una oclusión parcial o completa de una arteria puede resultar de otras causas, tal como un coágulo de sangre. Cuando una arteria se estrecha, las partes del cuerpo a las que sirve pueden no recibir sangre suficiente, resultando en una disminución en el suministro de oxigeno (isquemia). Dependiendo del sitio en el cuerpo afectado, la obstrucción de una arteria periférica puede producir diversos síntomas, que a veces pueden ser mortíferos tal como la obstrucción de la aorta abdominal o las arterias renales. Con el estrechamiento de la arteria de la pierna, el primer síntoma es una sensación dolorosa, dolorida, acalambrante, o cansancio en los músculos de la pierna durante la actividad física; esta sensación se llama claudicación intermitente. Los músculos duelen cuando la persona camina, y el dolor progresa más rápido y es más grave cuando la persona camina rápidamente o cuesta arriba. Más comúnmente, el dolor es en la pantorrilla, pero también puede ser en el pie, muslo, cadera, o nalgas, dependiendo de la ubicación del estrechamiento. El mismo tipo de dolor por esfuerzo excesivo también es provocado por el estrechamiento de las arterias en los brazos. Algún alivio de los síntomas puede ser obtenido por la pentoxifilina, antagonistas de calcio o aspirina. No obstante, los beta-bloqueadores que son prescritos a pacientes con obstrucciones de las arterias coronarias empeoran los síntomas en pacientes con obstrucciones arteriales de la pierna o brazo.

La enfermedad de Buerger (Thromboangiitis obliterans) es la obstrucción por inflamación de las arterias y venas de tamaño pequeño y mediano provocada por el tabaquismo. Los síntomas de un reducido suministro de sangre a los brazos o piernas se desarrollan gradualmente, comenzando en las yemas de los dedos de las manos o pies y progresando hacia los brazos o piernas. Los pacientes pueden sentir frío, entumecimiento, hormigueo, o ardor. A menudo tienen el fenómeno Raynaud (véase abajo) y experimentan calambres musculares.

La mayor causa de la disfunción eréctil es vascular; otras categorías patógenas grandes incluyen los trastornos hormonales, el consumo de drogas, y trastornos neurológicos. Los mayores tipos de problemas vasculares que pueden resultar en disfunción eréctil son la enfermedad aterosclerótica de las arterias peniles, impedancia inadecuada del flujo de salida venal (escapes venosos), o una combinación de ambos. Con la edad y las enfermedades subyacentes (por ejemplo, aterosclerosis, hipertensión), la dilatación de los vasos sanguíneos arteriales y relajación del músculo liso decrecen,...

1. Uso de un esteroide en la fabricación de una composición farmacéutica para el uso en un método para tratar un trastorno vascular agudo en un mamífero, dicho método comprendiendo la administración oral ad libitum a dicho mamífero, a demanda, de una cantidad eficaz del esteroide al mamífero, dicho esteroide siendo seleccionado del grupo que consiste en:

sustancias representadas por la siguiente fórmula

en cuya fórmula R₁, R₂, R₃, R₄ independientemente son un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R₅, R₆, R₇ es un grupo hidroxilo; no más de 3 de R₁, R₂, R₃, R₄ son átomos de hidrógeno; precursores capaces de liberar una sustancia según la mencionada fórmula cuando se usa en el presente método, cuyos precursores son derivados de los mencionados esteroides en donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos de hidroxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un hidrocarburo ácido carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o ramificada que contiene 1-20 unidades glicosídicas por cada residuo; y mezclas de una o más de las mencionadas sustancias y/o precursores, en donde el esteroide es administrado dentro de los 30 minutos después de que el mamífero ha comenzado a experimentar los primeros síntomas asociados con el trastorno vascular agudo.

2. Uso según la reivindicación 1, en donde R₃ representa un grupo hidroxilo o un grupo alcoxi.

3. Uso según la reivindicación 1 o 2, en donde al menos 3 de los grupos R₁, R₂, R₃ y R₄ representan átomos de hidrógeno.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el trastorno vascular agudo es seleccionado del grupo que consiste en trastornos cardiovasculares agudos, trastornos cerebrovasculares agudos y trastornos vasculares periféricos agudos.

5. Uso según la reivindicación 4, en donde el trastorno cardiovascular agudo es angina de pecho.

6. Uso según la reivindicación 4, en donde el trastorno cerebrovascular es migraña.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el esteroide es administrado dentro de los 15 minutos después de que el mamífero ha comenzado a experimentar los primeros síntomas asociados al trastorno vascular agudo.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el método no comprende la administración del esteroide en intervalos regulares.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde el esteroide es administrado en una dosificación de al menos 2.5 μg por cada kg de peso corporal, preferiblemente de al menos 5 μg por cada kg de peso corporal.

10. Composición farmacéutica que contiene: