Una unidad de dosificación farmacéutica en forma de un comprimido,

una cápsula, una oblea, una gragea, una píldora, polvos o granulados, que contienen al menos 10 µg de un esteroide androgénico seleccionado del grupo que consiste en 15-hidroxitestosteronas, precursores de los mismos y mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus precursores; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dichos precursores derivados de las hidroxitestosteronas donde el átomo de hidrógeno de al menos un grupo hidroxilo ha sido sustituido por un radical de acilo de un ácido hidrocarburo carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranal; o una cadena glicosídica lineal o ramificada de residuos que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo

Composición farmacéutica oral que comprende 15-hidroxitestosterona y derivados.

Campo técnico

La presente invención forma parte del campo de química de los esteroides. Más particularmente, hace referencia a unidades de dosificación farmacéutica que contienen análogos de testosterona 15 o 16-substituidos, así como a métodos terapéuticos que emplean estos análogos de testosterona. Los análogos de testosterona de la invención poseen actividad androgénica.

Antecedentes de la invención

La patente británica GB-B 774,064 se refiere a un proceso para la producción de testosteronas 15-substituida, particularmente 15-hidroxitestosterona. Aplicaciones terapéuticas de estas sustancias no son mencionadas en ninguna parte de la patente.

La solicitud de patente francesa FR-A 2 035 786 describe aplicaciones veterinarias de 16a-a D-glucosiden de 16a, 17dihidroxiesteroides. Es declarado que estos esteroides pueden ser usado como estrógenos para prevenir la ovulación en animales tales como roedores, perros, vacas y ovejas. La reivindicación 3 menciona el glucósido de 16a-hidroxitestosterona. Sólo la administración parenteral es mencionada en la solicitud francesa.

La solicitud de patente internacional WO 01/23405 se refiere a una variedad de compuestos de esteroides y su uso para el tratamiento de cáncer de próstata, hiperplasia de próstata benigna, cáncer de mama, alopecia, acné, hipogonadismo e hirsutismo. Hidroxitestosteronas no son mencionadas.

Actualmente, el uso terapéutico principal de esteroides androgénicos es en el tratamiento de varones hipogonadales. Métodos de tratamiento de deficiencia andrógena que comprenden la administración de andrógenos, tales como testosterona, dihidrotestosterona, dehidroepiandrosterona y varios ésteres de testosterona, o derivados y análogos tal como mesterolona son conocidos en la técnica.

Normalmente se distinguen tres tipos de deficiencia andrógena en varones, es decir, deficiencia andrógena primaria (insuficiencia testicular), deficiencia andrógena secundaria (insuficiencia hipotálamo-hipofiseal) y deficiencia andrógena en varones ancianos (ADAM), conocida también como "menopausia masculina " o "andropausia".

En cuanto a la administración a largo plazo de andrógenos en varones, se puede hacer una distinción entre terapia y suplementación. La terapia requiere típicamente dosis relativamente altas que son normalmente similares al nivel de producción de andrógenos endógenos. La suplementación, en cambio, es adecuada cuando se lleva a cabo con dosificaciones que están por debajo del nivel de producción de andrógenos endógenos (es decir, testosterona, dihidrotestosterona y dehidropiandrosterona).

Debido a las preocupaciones sobre los efectos secundarios no deseables, los andrógenos son usados con moderación tanto en la terapia como en la suplementación de hormona. De hecho, los andrógenos son normalmente usados sólo para terapia de varones humanos cuando se ha diagnosticado deficiencia andrógena primaria o secundaria.

Sólo unos pocos andrógenos, p. ej. dehidroepiandrosterona (DHEA) y derivados 17a-alquilatados de testosterona, son adecuados para la administración oral porque, a diferencia de la testosterona, éstos son muy resistentes al metabolismo hepático. No obstante, las desventajas de la administración oral se asocian a la malabsorción de estos andrógenos y el efecto relativamente alto que éstos ejercen en el hígado y en particular en el metabolismo del hígado (Bhasin et al. (1997) J. Clin. Endocr. Metab. 82:3-8). Esto es por qué, en protocolos existentes, los andrógenos son generalmente administrados en forma de 2-3 inyecciones de depósito semanales o implantes.

También ha sido sugerido en la técnica anterior usar una combinación de un progestágeno y un andrógeno en un método de contraconcepción masculina. En tal método el progestágeno se administra en una cantidad suficientemente alta para detener espermatogénesis - que conduce a azoospermia y el andrógeno se coadministra para prevenir la deficiencia andrógena, que de lo contrario originaría la administración del progestógeno. Debido a las preocupaciones sobre la fiabilidad y los posibles efectos secundarios del componente androgénico, especialmente cuando se administra por vía oral, los anticonceptivos masculinos aún no han llegado más allá de la etapa experimental.

Otros usos terapéuticos de andrógenos que han sido propuestos en el estado de la técnica incluyen el tratamiento del síndrome de desgaste y de lipodistrofia inducida por fármaco retroviral en personas infectadas de VIH, la mejora de la recuperación de personas enfermas catabólico críticas, tratamiento de enfermedades ginecológicas benignas, anticonceptivos hormonales en las mujeres, pubertad retrasada, conversión de mujer en varón.

Como se desprende de lo anterior, hay una necesidad no cubierta de andrógenos que (i) puedan ser utilizados eficazmente en los métodos terapéuticos antes mencionados sin causar efectos secundarios no deseables, (ii) produzcan un impacto muy constante, es decir previsible, y/o (iii) puedan ser administrados de una manera práctica, especialmente por vía oral.

Resumen de la invención

Los inventores han descubierto de forma inesperada que los esteroides que no han sido utilizados en aplicaciones terapéuticas, es decir, 15-hidroxi o 16-hidroxi sustituidos análogos de la testosterona, cumplen los requisitos antes mencionados.

Sorprendentemente, se descubrió que los análogos de hidroxitestosterona, según la presente invención, combinan la potencia androgénica adecuada con biodisponibilidad oral aceptable y el mínimo impacto sobre el metabolismo del hígado. En consecuencia, los andrógenos presentes son particularmente adecuados para cualesquiera aplicaciones terapéuticas para las que los andrógenos han sido empleados o recomendados. Los análogos de hidroxitestosterona presentes pueden también ser administrados eficazmente, particularmente en dosificaciones relativamente bajas tales como las que normalmente son requeridas por las mujeres, por la administración transmucosal o transdérmica.

Otra ventaja de los análogos de hidroxitesterona según la invención es su impacto terapéutico previsible y constante, que se cree que está relacionado con la eficiencia de absorción, su efecto hepático bajo y/o su baja afinidad para la unión de globulina de hormonas sexuales (SHBG). En cambio, el efecto terapéutico de andrógenos conocidos que son administrados a veces por vía oral, sobre todo DHEA o 17a-alquilatados derivados de la testosterona, depende en gran medida de una fisiología individual e incluso la dieta de el/ella. En consecuencia, estos andrógenos normalmente son aplicados en dosis relativamente altas para asegurar que la dosis mínima eficaz se alcance en cada individuo. Naturalmente, las dosificaciones tan altas tienen la desventaja que conducen a una sobredosis relativa en algunos individuos, que a su vez es probable que produzca efectos secundarios pronunciados.

Descripción detallada de la invención

Por consiguiente, un aspecto de la invención, se refiere a una unidad de dosificación farmacéutica para la administración oral transmucosal o transdérmica que contiene al menos 10 µg de un esteroide androgénico seleccionado del grupo que consiste en 15 hidroxitestosteronas, 16 hidroxitestosterones, precursores de los mismos y mezclas de estas hidroxitestosterones y/o sus precursores; y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

El término "15-hidroxitestosteronas" comprende tanto 15a-hidroxitestosterona (15a,17ß-dihidroxi-4-androsten-3-ona) y 15ß-hidroxitestosterona (15ß,17ß-dihidroxi-4-androsten-3-ona). De forma similar, el término "16 hidroxitestosteronas" comprende tanto 16a hidroxitestosterona hidroxitestosterona (16a,17ß-dihidroxi-4-androsten-3-ona) y 16ß-hidroxitestosterona (16a,17ß-dihidroxi-4-androsten-3-ona).

El término "precursor" usado en todo el documento se refiere a las sustancias que se convierten en una de las hidroxitestosteronas de la invención siguiendo la administración de dicho precursor en un sujeto humano.

Los precursores preferidos de los esteroides androgénicos según la presente invención son derivados de las presentes hidroxitestosteronas donde el átomo de hidrógeno de al menos un grupo hidroxilo ha sido sustituido por un radical de acilo de un ácido carboxílico hidrocarburo, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena recta o...

1. Una unidad de dosificación farmacéutica en forma de un comprimido, una cápsula, una oblea, una gragea, una píldora, polvos o granulados, que contienen al menos 10 µg de un esteroide androgénico seleccionado del grupo que consiste en 15-hidroxitestosteronas, precursores de los mismos y mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus precursores; y un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dichos precursores derivados de las hidroxitestosteronas donde el átomo de hidrógeno de al menos un grupo hidroxilo ha sido sustituido por un radical de acilo de un ácido hidrocarburo carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranal; o una cadena glicosídica lineal o ramificada de residuos que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo.

2. Unidad de la dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, donde el esteroide es seleccionado del grupo que consiste en 15a-hidroxitestosterona, precursores de los mismos y mezclas de 15a-hidroxitestosterona y/o estos precursores.

3. La unidad de dosificación farmacéutica según la reivindicación 1, donde el esteroide es seleccionado del grupo que consiste en 15ß-hidroxitestosterona, precursores de los mismos y mezclas de 15ß-hidroxitestosterona y/o sus precursores.

4. Unidad de dosificación farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-39, donde la unidad de dosificación contiene entre 20 µg y 1000 mg del esteroide androgénico.

5. Unidad de dosificación farmacéutica según la reivindicación 4 donde la unidad de dosificaciones contiene entre 40 µg y 500 mg del esteroide androgénico.

6. Unidad de dosificación farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde la unidad de dosificación contiene adicionalmente al menos 10 µg de un progestógeno y/o al menos 10 µg de un estrógeno.

7. Esteroide androgénico para el uso en un método de tratamiento curativo o profiláctico de un mamífero, comprendiendo dicho método la administración oral del esteroide androgénico, siendo dicho esteroide androgénico seleccionado del grupo que consiste en 15-hidroxitestosteronas, precursores del mismo y mezclas de estas hidroxitestosteronas y/o sus precursores, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, siendo dichos precursores derivados de las hidroxitestosteronas donde el átomo del hidrógeno de al menos un grupo hidroxilo ha sido sustituido por un radical de acilo de un ácido hidrocarburo carboxílico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranil; tetrahidropiranal; o una cadena glicosídica lineal o ramificada de residuos que contiene 1-20 unidades glicosídicas por residuo.

8. Esteroide androgénico según la reivindicación 7 donde el esteroide es seleccionado del grupo que consiste en 15a-hidroxitestosterona, precursores del mismo y mezclas de 15a-hidroxitestosterona y/o estos precursores.

9. Esteroide androgénico según la reivindicación 7, donde el esteroide es seleccionado del grupo que consiste en 15ß-hidroxitestosterona, precursores del mismo y mezclas de 15ß-hidroxitestosterona y/o estos precursores.

10. Esteroide androgénico según cualquiera de las reivindicaciones 7-9, donde el método comprende la administración del esteroide en una cantidad diaria de promedio en la gama de 0,5 µg a 1,5 mg por kg de peso corporal, por kg de peso corporal.

11. Esteroide androgénico según la reivindicación 10, donde el método comprende la administración del esteroide en una cantidad diaria de promedio en la gama de 1 µg a 1 mg por kg de peso corporal.

12. Esteroide androgénico conforme a cualquiera de las reivindicaciones 7-11 para el uso en un método de tratamiento o prevención de deficiencia andrógena; un método de contraconcepción hormonal; un método de tratamiento o prevención del síndrome de desgaste, lipodistrofia inducida por el fármaco antirretroviral, falta de bienestar o fatiga en individuos infectados de VIH; como forma de invertir el estado catabólico causado por una enfermedad crónica, intervención quirúrgica, condición oncológica, traumatismo y/o desnutrición; un método de tratamiento o prevención de disfunción de células leydig y daño germinal epitelial después de la quimioterapia citotóxica; un método de tratamiento o prevención de fatiga o el mantenimiento de peso, recuento de hemoglobina o neutrofílico durante o después de la quimioterapia citotóxica o radioterapia; un método de tratamiento o prevención de trastornos ginecológicos benignos; un método de mejorar la libido; un método de tratamiento o prevención de pubertad retrasada; o un método de apoyo en la conversión de mujer en hombre.

13. El esteroide androgénico según la reivindicación 12 para el uso en un método de tratamiento o prevención de deficiencia andrógena o en un método de contracepción hormonal en varones.