Tratamiento o prevención de trastornos hipertensivos del embarazo o retraso del crecimiento fetal.

Utilización de un esteroide en la preparación de una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno hipertensivo del embarazo (HDP) o retraso del crecimiento fetal,

comprendiendo dicho tratamiento la administración a un mamífero femenino de una composición farmacéutica comprendiendo un esteroide seleccionado del grupo constituido por:

sustancias representadas por la siguiente fórmula en la cual R1, R2, R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono, cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo, no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno, precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se utiliza en el presente tratamiento, dichos precursores se derivan de los esteroides mencionados donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un ácido carboxílico hidrocarbónico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranal, o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada con 1-20 unidades glicosídicas por residuo, y mezclas de una o varias de las sustancias y/o precursores previamente mencionados.

Tratamiento o prevención de trastornos hipertensivos del embarazo o retraso del crecimiento fetal Campo técnico de la invención [0001] La presente invención se refiere a la utilización de un esteroide en la preparación de una composición farmacéutica para ser usado en el tratamiento de un trastorno hipertensivo del embarazo (HDP) o retraso del crecimiento fetal donde el esteroide es una sustancia representada por fórmula I o un precursor tal y como se define en la reivindicación 1.

Antecedentes de la invención [0002] Trastornos hipertensos de embarazo y retraso del crecimiento fetal tienen en común que se asocian con suministro de sangre insuficiente a través de la arteria uterina. Otro cuestión que tienen en común estos trastornos es que actualmente son muy difícil de tratar.

Ejemplos de trastornos hipertensivos de embarazo incluyen trastornos hipertensivos del grupo que consisten en preeclampsia, eclampsia, síndrome de HELLP e hipertensión inducida por gestación o por embarazo. Todos estos trastornos hipertensivos se cree que están asociados a suministro de sangre insuficiente a través de la arteria uterina.

WO95/02408 enseña a emplear una combinación de una progestina y un sustrato de sintasa de óxido nítrico en el tratamiento de preeclampsia y parto prematuro. Se observa en la solicitud de patente internacional que preeclampsia, toxemia o eclampsia de embarazo puede ser un significante problema de salud durante el embarazo y son las principales causas de retraso del crecimiento fetal, mortalidad y morbilidad fetal, nacimiento prematuro y mortalidad materna.

Retraso de crecimiento fetal (o retraso del crecimiento intrauterino (IUGR) ) implica que el crecimiento fetal es insuficiente y que el feto no alcanza su potencial de crecimiento. Así, un feto IUGR o recién nacido se caracteriza por una masa corporal demasiado baja para la edad de gestación (pequeño para la edad gestacional) . Retraso del crecimiento fetal ha sido asociado al suministro de sangre sub-óptimo a través de la arteria uterina.

Resumen de la invención [0006] Los inventores han descubierto imprevistamente que esteroides tal como estetrol son capaces de sustancialmente aumentar el flujo sanguíneo a través de la arteria uterina, especialmente en caso de que el flujo sanguíneo a través de esta arteria se limita como resultado de vasoconstricción.

Arterias de control deben ser distinguidas de arterias de transporte tal como la aorta y la arteria pulmonalis. A diferencia de arterias de transporte, arterias de control regulan el suministro de sangre para órganos. Si arterias de control son indebidamente estrechadas, el suministro de sangre a un órgano se puede impedir hasta tal punto que son provocados efectos indeseables. Por ejemplo, en caso de la arteria uterina, constricción vascular en mujeres embarazadas pueden causar trastornos hipertensivos de embarazo y/o retraso del crecimiento fetal.

Tulchinski et al. (J Clin Endocrinol Metab. 1975 Apr;40 (4) :560-567 ) informa que el estetrol se considera a ser un producto específico de hígado fetal y ha sido sugerido como un buen indicador de bienestar fetal. En este artículo los autores concluyen que estetrol de plasma parece ser un buen indicador de bienestar fetal en pacientes con enfermedad hipertensiva de embarazo.

No obstante el uso terapéutico de estetrol no es mencionado.

WO96/03929 enseña el uso de estetrol para controlar o detectar el inicio del parto, especialmente parto asociado a parto prematuro de la embarazada.

EP 1700602 divulga el uso terapéutico de compuestos de fórmula I, preferiblemente estetrol, en la terapia de sustitución hormonal.

Los presentes inventores han reconocido que los esteroides de la presente invención pueden ventajosamente ser usados para prevenir o reducir presión sanguínea alta en caso de trastornos hipertensivos de embarazo (HPD) . Además, estos mismos esteroides pueden adecuadamente ser empleados para prevenir o tratar retraso del crecimiento fetal.

Como antes explicado aquí, los inventores creen que la eficacia de los presentes esteroides en el tratamiento de HPD y retraso del crecimiento fetal se une con la capacidad de estos esteroides para sustancialmente mejorar el flujo sanguíneo a través de la arteria uterina, y posiblemente otras arterias de control tal como arteria renalis, arteria hepática y arteria mesentérica.

Los esteroides que se emplean conforme a la presente invención se representan por la siguiente fórmula en la que fórmula R1 , R2 , R3 , R4 independientemente son un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5 , R6 , R7 es un grupo hidróxilo; y no más de 3 de R1 , R2 , R3 , R4 son átomos de hidrógeno.

Descripción detallada de la invención [0014] Por consiguiente, la presente invención se refiere al uso de un esteroide en la producción de una composición farmacéutica para el uso en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno hipertensivo de embarazo (HDP) o retraso del crecimiento fetal, comprendiendo dicho tratamiento la administración a un mamífero femenino un esteroide seleccionado del grupo que consiste en:

sustancias representadas por la siguiente fórmula en la que fórmula R1 , R2 , R3 , R4 independientemente son un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 átomos de carbono; cada uno de R5 , R6 , R7 es un grupo hidróxilo; no más de 3 de R1 , R2 , R3 , R4 son átomos de hidrógeno; precursores capaz de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se usa en el presente tratamiento, estos precursores se derivan de los esteroides mencionados donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos de hidróxilo ha sido sustituido por un radical acilo de un ácido carboxílico hidrocarbónico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono; tetrahidrofuranilo; tetrahidropiranal; o un residuo glicosídico de cadena lineal o ramificada con 1-20 unidades glicosídicas por residuo; y mezclas de uno o más de las sustancias y/o precursores previamente mencionadas.

En una forma de realización preferida de la presente invención el esteroide contiene 4 grupos hidróxilo. 30 También, en la fórmula mencionada, R1 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno. En dicha fórmula preferiblemente al menos 2, más preferiblemente al menos 3 de los grupos R1 , R2 , R3 , R4

representan un átomo de hidrógeno. [0016] Los esteroides según la fórmula abarcan varios enantiómeros desde los átomos de carbono que llevan sustituyentes de hidróxilo R5 , R6 , R7 son quiralmente activos.

En una forma de realización preferida, el presente esteroide es 15a-hidroxi sustituido. En otra forma de realización preferida la sustancia es 16a-hidroxi sustituido. En otra forma de realización preferida, la sustancia es 17º-hidroxi sustituido. De la forma más preferible los esteroides son 15a, 16a, 17º-trihidroxi sustituidos.

En una forma de realización preferida de la presente invención R3 representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi. En otra forma de realización preferida los grupos R1, R2 , R4 representan átomos de hidrógeno, en cuyo caso, si R3, R5 , R6 , R7 son grupos hidróxilo, la sustancia es 1, 3, 5 (10) -estratrien-3, 15, 16, 17-tetrol. Un isómero preferido de la sustancia última es 1, 3, 5 (10) -estratrien-3, 15a, 16a, 17º-tetrol (estetrol) .

Preferiblemente, el esteroide aplicado como el componente activo en la presente composición es un así llamado estrógeno biogénico, es decir un estrógeno que surge naturalmente en el cuerpo humano, un precursor de un estrógeno biogénico o una mezcla del mismo. Debido a que estrógenos biogénicos están naturalmente presentes en el cuerpo del feto y de la mujer, no son previstos efectos secundarios a ocurrir, particularmente si los niveles de suero que resultan de la administración exógena de tales estrógenos sustancialmente no excedan concentraciones de origen natural. Esteroides de origen natural típicamente muestran una configuración 8º, 9a, 13º, 14a del esqueleto de esteroide.

Ejemplos típicos de precursores que pueden adecuadamente ser usados conforme a la invención son ésteres que se puede obtener al reaccionar los grupos hidróxilo de las sustancias de estrógeno con sustancias que contienen un o más grupos carboxi (M+-OOC-) , donde M+ representa un hidrógeno o (akali) metal catión. Por lo tanto, en una forma de realización particularmente preferida, los precursores... [Seguir leyendo]

1. Utilización de un esteroide en la preparación de una composición farmacéutica para ser usada en el tratamiento terapéutico o profiláctico de un trastorno hipertensivo del embarazo (HDP) o retraso del crecimiento fetal, comprendiendo dicho tratamiento la administración a un mamífero femenino de una composición farmacéutica comprendiendo un esteroide seleccionado del grupo constituido por:

sustancias representadas por la siguiente fórmula en la cual R1, R2, R3, R4 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi con 1-5 10 átomos de carbono, cada uno de R5, R6, R7 es un grupo hidróxilo, no más de 3 de R1, R2, R3, R4 son átomos de hidrógeno, precursores capaces de liberar una sustancia según la fórmula mencionada cuando se utiliza en el presente tratamiento, dichos precursores se derivan de los esteroides mencionados donde el átomo de hidrógeno de al menos uno de los grupos hidróxilos ha sido sustituido por un radical acilo de un ácido carboxílico hidrocarbónico, sulfónico o sulfámico de 1-25 átomos de carbono, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranal, o un residuo glicosídico de cadena lineal o 15 ramificada con 1-20 unidades glicosídicas por residuo, y mezclas de una o varias de las sustancias y/o precursores previamente mencionados.

2. Utilización según la reivindicación 1, donde R3 representa un grupo hidróxilo o un grupo alcoxi.

3. Utilización según la reivindicación 1 o 2, donde al menos 3 de los grupos R1, R2, R3, R4 representan átomos de hidrógeno.

4. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el trastorno hipertensivo del embarazo es seleccionado del grupo consistente en preeclampsia, eclampsia, síndrome de HELLP e hipertensión de gestación. 25

5. Utilización según la reivindicación 4, donde el trastorno hipertensivo del embarazo es preeclampsia.

6. Utilización según la reivindicación 4 o 5, donde el esteroide debe ser administrado en las 24 horas después de haber

descubierto que el mamífero femenino padece de hipertensión. 30

7. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento comprende administración intravenosa, intravaginal, rectal, subcutánea, intramuscular, intrauterina u oral de la composición farmacéutica según la reivindicación 1.

8. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el mamífero femenino está embarazado, preferiblemente embarazado al menos 20 semanas.

9. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el tratamiento no comprende coadministración de progestógenos, inhibidores de ciclooxigenasa, donantes de óxido nítrico, sustratos de óxido nítrico, antagonista de endotelina, inhibidor de sintasa de endotelina, prostaciclina, análogo de prostacilina, citrulina o análogo de citrulina.

10. Utilización según la reivindicación 9, donde el tratamiento no comprende coadministración de otro componente farmacéuticamente activo aparte del esteroide. 45

11. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde el esteroide debe ser administrado en una dosificación de al menos 2.5 μg por kg de peso corporal, preferiblemente de al menos 5 μg por kg de peso corporal.