Composiciones útiles para reducir la nefrotoxicidad y los métodos de uso de las mismas.

Una composición que comprende una ciclodextrina sustituida de fórmula:

ciclodextrina-[(O-R-Y)-(Me)+]n

donde R es seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo o alquinilo C1-10 de cadena lineal o ramificado; cicloalquilo C3-8 y arilo C3-8, conteniendo cada anillo opcionalmente 1 o más heteroátomos seleccionados de entre S, N y O; y opcionalmente sustituido con halo o hidroxilo;

Y es un grupo seleccionado del grupo que consiste en COO, SO4, SO3, PO3H y PO4;

Me+ es un catión farmacéuticamente aceptable;

y n es un número entero superior a 1; y

un agente de contraste nefrotóxico seleccionado de entre iohexol, ioversol, diatrizoato de meglumina e ioxaglato, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando dicha ciclodextrina presente en una cantidad eficaz para inhibir sustancialmente el efecto nefrotóxico de dicho agente, y donde la proporción molar del agente con respecto a la ciclodextrina es de 1,1:1 a 50:1.

Composiciones útiles para reducir la nefrotoxicidad y los métodos de uso de las mismas.

Antecedentes de la invención Se sabe que hay numerosos fármacos y otras sustancias que son nefrotóxicos y pueden causar insuficiencia renal a través de una variedad de mecanismos, entre los que se incluyen la toxicidad directa en los túbulos renales, la nefritis intersticial alérgica y la cristalización del fármaco dentro de los túbulos renales, que puede conducir a insuficiencia renal oligúrica aguda. Los fármacos nefrotóxicos incluyen agentes antineoplásicos tales como cisplatino, metotrexato y doxirrubicina, antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tales como los inhibidores de COX-2, antibióticos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina) , antivirales (por ejemplo, aciclovir, indinivir) , inhibidores de la acetilcolinesterasa, bloqueadores del receptor de la angiotensina II (BRA) , litio y medios de contraste radiográfico.

El fármaco nefrotóxico puede ser cualquier agente farmacéutico, incluyendo moléculas de bajo peso molecular y péptidos, que provoque daño renal tras su administración a un hospedador. Dichos fármacos incluyen, a modo de ejemplo, diuréticos, AINE, inhibidores de la ECA, ciclosporina, tacrolimus, medios de contraste radiográfico, interleucina-2, vasodilatadores (hidralazina, bloqueadores del canal del calcio, minoxidil, diazoxida) , mitomicina C, estrógenos conjugados, quinina, 5-fluorouracilo, ticlopidina, clopidogrel, interferón, valaciclovir, gemcitabina, bleomicina, heparina, warfarina, estreptocinasa, aminoglucósidos, cisplatino, nedaplatino, metoxiflurano, tetraciclina, anfotericina B, cefaloridina, estreptozocina, tacrolimus, carbamazepina, mitramicina, quinolonas, foscarnet, pentamidina, gammaglobulina intravenosa, fosfamida, zoledronato, cidofovir, adefovir, tenofovir, mannitol, dextrán, hidroxietilalmidón, lovastatina, etanol, codeína, barbituratos, diazepam, quinina, quinidina, sulfonamidas, hidralazina, triamtereno, nitrofurantoína, mefenitoína, penicilina, meticilina, ampicilina, rifampina, sulfonamidas, tiazidas, cimetidina, fenitoína, alopurinol, cefalosporinas, citosina arabinósido, furosemida, interferón, ciprofloxacina, claritromicina, telitromicina, rofecoxib, pantoprazol, omeprazol, atazanavir, oro, penicilamina, captopril, litio, mefenamato, fenoprofén, mercurio, interferón, pamidronato, fenclofenac, tolmetin, foscarnet, aciclovir, metotrexato, sulfanilamida, triamtereno, indinavir, foscarnet, ganciclovir, metisergida, ergotamina, dihidroergotamina, metildopa, pindolol, hidralazina, atenolol, taxol, factor de necrosis tumoral, clorambucil, interleucinas, bleomicina, etopósido, fluorouracil, vinblastina, doxorrubicina, cisplatino y similares (véase, en general, Devasmita et al., Nature Clinical Practice Nephrology (2006) 2, 80-91) .

Metotrexato De acuerdo con una realización, el fármaco nefrotóxico es el metotrexato, o un derivado o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El metotrexato (ácido N-[4-[[ (2, 4-diamino-6pteridinil) metil]metilamino]benzoil]-L-glutámico) es un antimetabolito quimioterapéutico de fase S usado para el tratamiento de diversos neoplasmas, particularmente, linfomas del SNC. El MTX es uno de los agentes antineoplásicos más ampliamente usados, y se emplea en el tratamiento de enfermedades neoplásicas tales como coriocarcinoma gestacional, osteosarcoma, corioadenoma destruens, mola hidatidiforme, leucemia linfocítica aguda, cáncer de mama, cánceres epidermoides de cabeza y cuello, micosis fungoide avanzada, cáncer de pulmón y linfomas no de Hodgkins (“Physicians Desk Reference” (45 ed.) , Medical Economical Co., Inc., 1185-89 (Des Moines, Iowa (1991) ) ) . El MTX también es un eficaz agente inmunosupresor, con utilidad en la prevención de la reacción del injerto contra hospedador que se puede producir como consecuencia de los transplantes de tejidos, así como en el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Por consiguiente, el MTX se puede emplear en el tratamiento de la psoriasis grave e incapacitante y de la artritis reumatoide (Hoffmeister, The American Journal of Medicine (1983) 30:69-73; Jaffe, “Arthritis and Rheumatism” (1988) 31: 299) .

Sin embargo, el metotrexato se asocia con la toxicidad renal y hepática cuando se aplica en la “pauta de dosificación elevada” que normalmente es necesaria para obtener su eficacia máxima (Barak et al., J. American Coll. Nutr. (1984) 3:93-96) .

Numerosas patentes desvelan el MTX y análogos de MTX, pudiéndose usar cualquiera de ellas en la puesta en práctica de la presente invención. Véase, por ejemplo, las patentes de EE.UU. Nº 2.512.572, 3.892.801, 3.989.703, 4.057.548, 4.067.867, 4.079.056, 4.080.325, 4.136.101, 4.224.446, 4.306.064, 4.374.987, 4.421.913, 4.767.859, 3.981.983, 4.043.759, 4.093.607, 4.279.992, 4.376.767, 4.401.592, 4.489.065, 4.622.218, 4.625.014, 4.638.045, 4.671.958, 4.699.784, 4.785.080, 4.816.395, 4.886.780, 4.918.165, 4.925.662, 4.939.240, 4.983.586, 4.997.913, 5.024.998, 5.028.697, 5.030.719, 5.057.313, 5.059.413, 5.082.928, 5.106.950, 5.108.987, 4.106.488, 4.558.690, 4.662.359, 6.559.149, estando cada una de las cuales incorporada en el presente documento por referencia. Otros análogos de MTX y compuestos de antifolato relacionados incluyen trimetrexato, edatrexato, AG331, piritrexim, 1843U89, LY 231514, ZD 9331, raltritrexed, lometrexol, MTA y AG337 (Takimoto, “Seminars in Oncology” (1997) 24:S18-40-51; Sorbello et al., “Haematoligica” (2001) 86:121-27) ; CB 3717, LY 309887 (Calvert, “Seminars in Oncology” (1999) 26:S6, 3-10; Rosowsky, Progress in Med. Chem. (1989) 26:1-237) ) .

Por consiguiente, las composiciones desveladas en el presente documento se pueden usar para el tratamiento del cáncer o para la inhibición del crecimiento del cáncer, así como para el tratamiento de la esclerosis múltiple y los síntomas asociados con la misma. Las composiciones se pueden usar en conjunción con o en combinación con otros agentes activos tales como el interferón. Además, las composiciones se pueden usar para el tratamiento de trastornos autoinmunes tales como el lupus y la artritis reumatoide.

Antibióticos Los antibióticos aminoglucósidos, tales como las gentamicinas, kanamicinas, estreptomicinas y tobramicinas, generalmente se utilizan como agentes antimicrobianos de amplio espectro contra, por ejemplo, bacterias gram positivas, gram negativas y resistentes a ácidos. Sin embargo, los aminoglucósidos se suelen asociar a efectos secundarios no deseados tales como nefrotoxicidad y ototoxicidad. Otros antibióticos que se pueden usar en la práctica de la presente invención incluyen la vancomicina y la cefalosporina, tales como Rocephin® y Kefzol.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Todos los AINE presentan toxicidad renal. Por lo general, los AINE se usan para reducir el dolor, evitando el uso de derivados opiáceos. Dos AINE ampliamente usados son la indometacina y Toradol® fabricados por Roche Pharmaceuticals.

Agentes antifúngicos Se sabe que tanto la caspofungina y como la anfotericina B son nefrotóxicas, y se pueden usar en la puesta en práctica de la invención desvelada.

Agentes antineoplásicos Muchos agentes antineoplásicos presentan una toxicidad renal limitante de la dosis, y se pueden usar en la puesta en práctica de la presente invención. Dichos agentes incluyen, a modo de ejemplo, cisplatino, doxirrubicina, ciclofosfamida, butasulfano y similares.

Varias referencias han enseñado que un derivado de ciclodextrina usado en exceso molar en comparación con un fármaco reduce la nefrotoxicidad del mismo (véanse, por ejemplo, los documentos U.S. 2005/0032676 relativo a un antibiótico glucopeptídico, WO 01/182971, U.S. 5.134.127, U.S. 5.759.573 y U.S. 2003/0220294) .

El titular de la patente ha descubierto que es posible reducir la nefrotoxicidad de fármacos y agentes de contraste en un grado mucho mayor con una proporción mucho menor de ciclodextrina.

Existe la necesidad de reducir el daño renal provocado por los fármacos nefrotóxicos.

Sumario de la invención La presente invención proporciona composiciones y métodos para reducir el daño renal provocado por fármacos nefrotóxicos. La invención proporciona composiciones que comprenden un oligosacárido aniónicamente sustituido, un fármaco nefrotóxico y un vehículo farmacéuticamente aceptable, donde el oligosacárido está presente en una cantidad eficaz para inhibir sustancialmente el efecto nefrotóxico del fármaco.

También se proporcionan composiciones que tienen un reducido efecto nefrotóxico que comprenden un compuesto farmacéuticamente activo que tiene efecto nefrotóxico y un oligosacárido polianiónico,... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende una ciclodextrina sustituida de fórmula:

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