Composiciones de insulina de acción súper rápida.

Una composición de insulina de acción súper rápida, que comprende:

una concentración terapéuticamente eficaz de un análogo de insulina de acción rápida para mantener los niveles de glucosa en sangre normales, donde:

el análogo de insulina de acción rápida es insulina glulisina o insulina aspart;

los niveles de glucosa en sangre son niveles de glucosa en sangre postprandiales; y

una concentración de una enzima degradante de hialuronano suficiente para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida tras la administración, donde

la composición de insulina de acción súper rápida tiene un inicio de acción que se asemeja estrechamente a la liberación de insulina postprandial endógena de un sujeto no diabético; y

la composición de insulina de acción súper rápida se formula para una vía de administración seleccionada de entre la administración subcutánea, intramuscular, intradérmica e intraperitoneal.

Campo de la invención

Se proporcionan combinaciones, composiciones y kits que contienen una composición de insulina de acción rápida y una composición de enzima degradante de hialuronano formulada para administración parenteral. Estos productos pueden usarse en métodos para tratar enfermedades o afecciones tratables por insulina. También se proporcionan métodos para administración de insulina y una enzima degradante de hialuronano.

Antecedentes

La diabetes da como resultado hiperglucemia crónica debido a la incapacidad del páncreas para producir cantidades adecuadas de insulina o debido a la incapacidad de las células para sintetizar y liberar la insulina de forma apropiada. También puede experimentarse hiperglucemia por pacientes con enfermedad crítica, dando como resultado mortalidad y morbilidad aumentadas. Se ha administrado insulina como un producto terapéutico para tratar a pacientes que tienen diabetes, incluyendo, por ejemplo, diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2 y diabetes gestacional, para imitar la respuesta de insulina endógena que se produce en individuos normales. También se ha administrado insulina a pacientes críticamente enfermos con hiperglucemia para controlar los niveles de glucosa en sangre.

Típicamente, se administran insulinas de acción rápida a dichos sujetos en respuesta a hiperglucemia o en anticipación a la hiperglucemia, tal como después del consumo de una comida, que puede dar como resultado control glucémico. Sin embargo, las formas de acción rápidas actuales tienen un retardo en la absorción y acción, y por tanto no se aproximan a la acción de la insulina endógena rápida. Por lo tanto, dichas formulaciones no actúan lo suficientemente rápido para detener la producción de glucosa hepática que se produce poco después de esta primera fase de liberación de insulina. Debido al retardo en la acción farmacológica, las preparaciones de insulina de acción rápida deberían administrarse antes de las comidas para conseguir el control glucémico deseado. Además, las dosis que deben administrarse conducen a una duración prolongada de la acción que contribuye a hlpoglucemia, y en muchos casos, a la obesidad. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones de Insulina alternativas que imiten más eficazmente la respuesta de insulina endógena cuando se administran a un sujeto, lo que conduce a un control glucémico más eficaz y a una reducción en los efectos secundarios negativos de la terapia con insulina, tales como el aumento de peso.

Bonito, A. ((1954) "effect of hyaluronidase administration on glycemic curves due to insulin in normal and dlabetic subjects" Minerva Medica, Edizioni Minerva Medica, 45(31): 168-173) describe la inyección subcutánea de insulina no humana nativa y preparaciones de hialuronidasa de testículo de toro a pacientes normales y diabéticos. Se muestra que la hialuronidasa aumenta la velocidad de absorción de insulina y prolonga el tiempo de su efecto.

Riet Correrá et al. ((1962) "Potentialization of the action of insulins by hyaluronidase." Annales dEndacrinologie 23:23-28) describe la administración Intravenosa de insulina regular (extraída de tejido animal) y hialuronidasa y su efecto en los niveles de glucosa en sangre en perros y concluye que la combinación de hialuronidasa con Insulina aumenta la acción hiperglucémica de la insulina

Sumario

La presente invención proporciona una composición de insulina de acción súper rápida, que comprende:

una concentración terapéuticamente eficaz de un análogo de Insulina de acción rápida para mantener los niveles de glucosa en sangre normales, en donde:

el análogo de insulina de acción rápida es insulina glulisina o insulina aspart;

los niveles de glucosa en sangre son niveles prandiales de glucosa en sangre; y

una concentración de una enzima degradante de hialuronano suficiente para para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida tras su administración, en donde

la composición de insulina de acción súper rápida tiene una aparición de la acción que se asemeja estrechamente a la liberación de insulina endógena post-prandial de un sujeto no diabético; y

la composición de insulina de acción súper rápida se formula para una vía de administración seleccionada de entre administración subcutánea, intramuscular, intradérmlca e ¡ntraperitoneal.

Se proporcionan composiciones de insulina de acción súper rápida que pueden actuar más rápidamente y/o aumentar la exposición sistémica durante un periodo de tiempo preseleccionado en comparación con composiciones de acción rápida. Por lo tanto, se proporcionan composiciones de insulina de acción súper rápida. Las composiciones contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de una insulina de acción rápida y una cantidad de una enzima degradante de hialuronano para hacer la composición de acción súper rápida. Las composiciones se formulan para administración parenteral, tal como administración subcutánea, intradérmica o intramuscular. La dosificación de insulina (cantidad administrada) puede determinarse por la cantidad suficiente para conseguir el control glucémico, que puede determinarse de forma empírica, tal como por exposición a glucosa. Típicamente, un objetivo en el tratamiento es administrar la cantidad más baja posible de insulina para conseguir control glucémico y reducir el número de acontecimientos hiperglucémicos y/o hipoglucémicos. Las dosis menores de insulina usadas en las composiciones de insulina de acción súper rápida pueden reducir el riesgo de aumento de peso y obesidad en sujetos diabéticos. Las composiciones pueden proporcionarse en cualquier recipiente o vehículo adecuado, tal como en un vial estéril, jeringa, cartucho, bolígrafo de insulina, bomba de insulina o en un depósito de sistema de bucle cerrado.

Se describen en el presente documento composiciones de insulina de acción súper rápida que contienen una cantidad terapéuticamente eficaz de una insulina de acción rápida para controlar los niveles de glucosa en sangre y una cantidad de una enzima degradante de hialuronano suficiente para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida. También se describen métodos para preparar composiciones de insulina de acción súper rápida, tales como cualquier composición de insulina de acción súper rápida descrita en el presente documento, seleccionando una insulina de acción rápida y combinándola con una cantidad suficiente de enzima degradante de hialuronano para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida. En algunos ejemplos de las composiciones y métodos de preparación de las composiciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de insulina de acción rápida es de o desde aproximadamente 1 U/ml a o hasta aproximadamente 5 U/ml de insulina, y la cantidad suficiente de una enzima degradante de hialuronano para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida es funcionalmente equivalente a al menos o aproximadamente 1 U/ml, 2 U/ml, 3 U/ml, 4 U/ml, 5 U/ml, 6 U/ml, 7 U/ml, 8 U/ml, 9 U/ml, 1 U/ml, 15 U/ml, 2 U/ml o 25 U de actividad hialuronidasa/ml. En algunos ejemplos, la cantidad suficiente de una enzima degradante de hialuronano para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida es funcionalmente equivalente a al menos o aproximadamente 3 o 35 Unidades de actividad hialuronidasa/ml. Por ejemplo, la cantidad de insulina de acción rápida en las composiciones puede ser o es de aproximadamente 1 U/ml, 2 U/ml, 3 U/ml, 4 U/ml, 5 U/ml, 6 U/ml, 7 U/ml, 8 U/ml, 9 U/ml, 1 U/ml, 15 U/ml, 2 U/ml, 25 U/ml, 3 U/ml, 35 U/ml, 4 U/ml, 45 U/ml o 5 U/ml, y la cantidad de enzima degradante de hialuronano en las composiciones puede ser funcionalmente equivalente a o a aproximadamente 1 U/ml, 2 U/ml, 3 U/ml, 4 U/ml, 5 U/ml, 6 U/ml, 7 U/ml, 8 U/ml, 9 U/ml, 1 U/ml, 15 U/ml, 2 U/ml, 25 U/ml, 3 U/ml, 35 U/ml, 37,5 U/ml, 4 U/ml, 5 U/ml, 6 U/ml, 7 U/ml, 8 U/ml, 9 U/ml, 1 U/ml, 2 U/ml, 3 U/ml, 4 U/ml, 5 U/ml, 6 U/ml, 7 U/ml, 8 U/ml, 9 U/ml, 1. U/ml, 2. U/ml, 3. U/ml o 5 U/ml. El volumen de la composición puede ser, por ejemplo, de o aproximadamente de 1 mi, 3 mi, 5 mi, 1 mi, 2 mi o 5 mi. En algunos ejemplos, la composición se formula para suministro mediante un sistema de bucle cerrado, un bolígrafo de insulina o una bomba de insulina, y puede formularse para administración de dosis individual o administración de dosis múltiple.

La cantidad terapéuticamente eficaz de la insulina de acción rápida puede ser menor que la cantidad terapéuticamente eficaz de insulina de acción rápida requerida para conseguir el mismo efecto terapéutico... [Seguir leyendo]

1. Una composición de insulina de acción súper rápida, que comprende:

una concentración terapéuticamente eficaz de un análogo de insulina de acción rápida para mantener los niveles de glucosa en sangre normales, donde:

el análogo de insulina de acción rápida es insulina glulisina o insulina aspart;

los niveles de glucosa en sangre son niveles de glucosa en sangre postprandiales; y

una concentración de una enzima degradante de hialuronano suficiente para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida tras la administración, donde

la composición de insulina de acción súper rápida tiene un inicio de acción que se asemeja estrechamente a la liberación de insulina postprandial endógena de un sujeto no diabético; y

la composición de insulina de acción súper rápida se formula para una vía de administración seleccionada de entre la administración subcutánea, intramuscular, intradérmica e intraperitoneal.

2. La composición de la reivindicación 1, donde la cantidad de enzima degradante de hialuronano es funcionalmente equivalente a 10 Unidades, 20 Unidades, 30 Unidades, 40 Unidades, 50 Unidades, 100 Unidades, 150 Unidades, 200 Unidades, 250 Unidades, 300 Unidades, 350 Unidades, 400 Unidades, 450 Unidades, 500 Unidades, 600 Unidades, 700 Unidades, 800 Unidades, 900 Unidades, 1000 Unidades, 2.000 Unidades, 3.000 Unidades, 4.000 o más de actividad hialuronidasa.

3. La composición de la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde la cantidad de enzima degradante de hialuronano para insulina en la composición es 1 U de hialuronidasa /U de insulina (1:1) a 50:1, o es 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 10:1, 11:1, 12:1, 13:1, 14:1, 15:1, 20:1, 25:1, 30:1, 35:1,40:1,45:1, 50:1.

4. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 que se formula para administración de dosis individual, donde la cantidad de enzima degradante de hialuronano se formula para administrar al sujeto una dosificación prandial para una única comida y es 1 U, 2 U, 3 U, 4 U, 5 U, 10 U, 20 U, 30 U, 40 U, 50 U, 100 U, 150 U, 200 U, 250 U, 300 U, 350 U, 400 U, 450 U, 500 U, 600 U, 700 U, 800 U, 900 U, 1000 U, 2.000 U, 3.000 U, 4.000 Unidades, 5.000 U o más.

5. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 que se formula para administración de dosis múltiple o administración de dosis individual.

6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que se formula para suministro por un sistema de bucle cerrado, un bolígrafo de insulina o una bomba de insulina.

7. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-6 donde, cuando la composición se formula para administración de dosificación individual, la cantidad de insulina para una única dosis es de 0,05 Unidades, 0,06 Unidades, 0,07 Unidades, 0,08 Unidades, 0,09 Unidades, 0,1 Unidades, 0,2 Unidades, 0,3 Unidades, 0,4 Unidades, 0,5 Unidades, 0,6 Unidades, 0,7 Unidades, 0,8 Unidades, 0,9 Unidades, 1 Unidad, 2 Unidades, 5 Unidades, 10 Unidades, 15 Unidades, 20 Unidades, 25 Unidades, 30 Unidades, 35 Unidades, 40 Unidades o 50 Unidades.

8. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-7 que comprende además uno o más ingredientes opcionales seleccionados de entre un agente quelante, cinc, un estabilizador, un conservante y un eliminador de oxígeno.

9. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-8 donde el análogo de insulina se selecciona de entre una insulina que tiene una cadena A con una secuencia de aminoácidos expuesta en SEC N°: 103 y una cadena B que tiene una secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID N°: 147 o 149.

10. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, donde la enzima degradante de hialuronano es una hialuronidasa o una condroitinasa.

11. La composición de la reivindicación 10, donde la hialuronidasa es una PH20, o una forma truncada de la misma para retirar todo o una parte de un anclaje de glucosilfosfatidilinositol (GPI).

12. La composición de la reivindicación 11, donde la PH20 se selecciona de una PH20 ovina, bovina o humana truncada.

13. La composición de la reivindicación 12, donde la PH20 humana truncada se selecciona de entre los polipéptidos que tienen una secuencia de aminoácidos expuesta en cualquiera de SEC ID N°: 4-9, o variantes de los mismos que tienen 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 % o 99 % de identidad de secuencia con los polipéptidos expuestos en cualquiera de SEC ID N°: 4-9 y que conservan la actividad hialuronidasa.

14. La composición de la reivindicación 1, donde una composición de insulina de acción súper rápida, que tiene un inicio de acción que es más rápido que el análogo solo, y una duración de acción que es más corta que el análogo solo, por lo que, tras la administración, la composición se asemeja estrechamente a la respuesta de insulina postprandial fisiológica de un sujeto no diabético para conseguir control glucémico.

15. Una jeringa o frasco, que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

16. Un sistema de bucle cerrado, que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

17. Una bomba de insulina, que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

18. Un bolígrafo de insulina, que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14.

19. Un sistema de bucle cerrado para controlar los niveles de glucosa en sangre en el sujeto, que comprende:un análogo de Insulina de acción rápida, donde el análogo de insulina de acción rápida es insulina glullslna o insulina aspart, y una enzima degradante de hlaluronano; el análogo de Insulina de acción rápida y la enzima degradante de hialuronano están en el mismo o diferentes depósitos, donde el sistema de bucle cerrado se asemeja estrechamente a la respuesta de insulina endógena en un sujeto no diabético.

20. El sistema de bucle cerrado de la reivindicación 19, que comprende además uno o más de un sensor de glucosa, un sistema de suministro para suministrar la enzima degradante de hialuronano e insulina de acción rápida, y software programado para integrar las funciones de bombeo y control, por lo que la enzima degradante de hialuronano y la Insulina de acción rápida se suministran para conseguir control glucémico que se asemeja al control glucémico en un sujeto no diabético.

21. El sistema de bucle cerrado de la reivindicación 20, donde el análogo de insulina se selecciona de entre una insulina con una cadena A con una secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID N°: 103 y una cadena B con una secuencia de aminoácidos expuesta en SEC ID N°: 147 o 149.

22. El sistema de bucle cerrado de cualquiera de las reivindicaciones 19-21, donde el depósito que contiene la insulina de acción rápida contiene 0,1 Unidades, 0,2 Unidades, 0,3 Unidades, 0,4 Unidades, 0,5 Unidades, 0,6 Unidades, 0,7 Unidades, 0,8 Unidades, 0,9 Unidades, 1 Unidad, 2 Unidades, 5 Unidades, 10 Unidades, 15 Unidades, 20 Unidades, 25 Unidades, 30 Unidades, 35 Unidades, 40 Unidades, 50 Unidades, 100 Unidades, 200 Unidades, 300 Unidades, 400 Unidades, 500 Unidades, 600 Unidades, 700 Unidades, 800 Unidades, 900 Unidades, 1000 Unidades, 2000 Unidades, 5000 Unidades, 6000 Unidades, 7000 Unidades o más de Insulina.

23. El sistema de bucle cerrado de cualquiera de las reivindicaciones 19-22, donde el sistema es capaz de suministrar la insulina de acción rápida en incrementos de dosis individuales de 0,1 Unidades, 0,2 Unidades, 0,3 Unidades, 0,4 Unidades, 0,5 Unidades, 0,6 Unidades, 0,7 Unidades, 0,8 Unidades, 0,9 Unidades, 1 Unidad, 2 Unidades, 5 Unidades, 10 Unidades, 15 Unidades, 20 Unidades, 25 Unidades, 30 Unidades, 35 Unidades, 40 Unidades, 50 Unidades o más de insulina.

24. El sistema de bucle cerrado de cualquiera de las reivindicaciones 19-23, donde el depósito que contiene la enzima degradante de hialuronano contiene una cantidad de enzimas degradante de hialuronano que es funcionalmente equivalente a 0,3 Unidades, 0,5 Unidades, 1 Unidad, 2 Unidades, 5 Unidades, 10 Unidades, 20 Unidades, 30 Unidades, 40 Unidades, 50 Unidades, 100 Unidades, 150 Unidades, 200 Unidades, 250 Unidades, 300 Unidades, 350 Unidades, 400 Unidades, 450 Unidades, 500 Unidades, 600 Unidades, 700 Unidades, 800 Unidades, 900 Unidades, 1.000 Unidades, 2.000 Unidades, 3.000 Unidades, 4.000 Unidades, 5.000 Unidades, 6.000 Unidades, 7.000 Unidades, 8.000 Unidades, 9.000 Unidades, 10.000 Unidades, 20.000 Unidades o más actividad hialuronidasa.

25. El sistema de bucle cerrado de cualquiera de las reivindicaciones 19-24, donde el sistema es capaz de suministrar la enzima degradante de hialuronano en incrementos de dosis individuales de una cantidad de enzima degradante de hialuronano que es funcionalmente equivalente a 0,3 Unidades, 0,5 Unidades, 1 Unidad, 2 Unidades, 3 Unidades, 5 Unidades, 10 Unidades, 20 Unidades, 30 Unidades, 40 Unidades, 50 Unidades, 100 Unidades, 150 Unidades o más de actividad hialuronidasa.

26. Un método para preparar una composición de insulina de acción súper rápida de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que comprende:

seleccionar un análogo de insulina de acción rápida, donde el análogo de insulina de acción rápida es insulina glulisina o insulina aspart; y combinarlo con una cantidad suficiente de enzima degradante de hialuronano para hacer que la composición sea una composición de insulina de acción súper rápida, donde una composición de insulina de acción súper rápida tiene un inicio de acción que se asemeja estrechamente a la liberación de insulina postprandial endógena de un sujeto no diabético.

27. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para preparar un medicamento para 5 mantener los niveles de glucosa en sangre normales en un sujeto.

28. Uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para preparar un medicamento para administración a un diabético menos de 15 minutos antes de una comida hasta 10 minutos después de una comida o con una comida para controlar los niveles de glucosa en sangre postprandiales en el sujeto.

29. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para uso para administración a un diabético menos de 15 minutos antes de una comida hasta 10 minutos después de una comida o con una comida para controlar los niveles de glucosa en sangre postprandiales en un sujeto.