COMPOSICIÓN PARA LA ADMINISTRACIÓN INTRADÉRMICA DE ALERGOIDES.

Composición para la administración intradérmica de alergoides.

Se describe una composición que comprende un alergoide, obtenido mediante polimerización de un extracto alergénico o de un alérgeno individualizado con glutaraldehído, para su administración intradérmica, útil para el tratamiento de alergias.

COMPOSICIÓN PARA LA ADMINISTRACIÓN INTRADÉRMICA DE ALERGOIDES

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se relaciona con una composición que comprende alergoides obtenidos a partir de extractos alergénicos o alérgenos individualizados, para la administración intradérmica de dichos alergoides, útil para el tratamiento de alergias.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La alergia, en términos generales, es una reacción o respuesta anormal y exagerada del sistema inmune frente a sustancias conocidas como alérgenos, que conduce a la síntesis de anticuerpos o inmunoglobulinas de la clase IgE (IgE) en los individuos alérgicos y que en población sana, sin embargo, son perfectamente tolerados. Los alérgenos pueden encontrarse en alimentos, polen de plantas, ácaros del polvo, epitelios de animales, venenos de insectos, etc. La IUIS (“International Union of Immunologic Societies”) ha establecido un sistema de nomenclatura para identificar los alérgenos presentes en una fuente de sensibilización consistente en emplear las 3 primeras letras del género de la fuente sensibilizante, seguidas por la primera letra de la especie y de un número arábigo que indica el orden del descubrimiento del alérgeno; a modo ilustrativo, en el caso del ácaro del polvo doméstico Dermatophagoides pteronyssinus, su primer alérgeno descubierto se denominó Derp1.

La patofisiología de la reacción alérgica mediada por la IgE se pone de manifiesto en los pacientes alérgicos tras la unión del alérgeno con las IgE específicas del mismo, fijadas en la superficie de los mastocitos o células cebadas. Las señales ocasionadas tras la fijación conducen a la liberación de los mediadores almacenados en el mastocito. Los mediadores pueden encontrarse preformados (histamina, triptasa, etc.) o bien pueden responder a síntesis ulterior por acción de la ciclooxigenasa (prostaglandina D2 y tromboxano A2) y de la lipooxigenasa (leucotrienos B4, C4, D4, E4) , así como a la secreción de citoquinas. La histamina es el mediador responsable de la mayor parte de los fenómenos asociados con la fase inmediata de la reacción alérgica.

El diagnóstico etiológico (fuente sensibilizante) en los pacientes alérgicos se suele realizar mediante las denominadas pruebas cutáneas, que pueden ser clasificadas en percutáneas (“Prick test”) o intradérmicas, con el extracto alergénico obtenido a partir de la fuente de sensibilización. Cuando el extracto alergénico es introducido en la piel se produce una reacción local inflamatoria en forma de pápula y eritema a los pocos minutos que da lugar a la conocida como respuesta de tipo inmediato. La medida de las áreas o diámetros de las respuestas en forma de pápula o eritema permite establecer el diagnóstico etiológico, así como la sensibilidad del paciente a la fuente de sensibilización o extracto alergénico empleado. La prueba cutánea intradérmica está documentada ampliamente como de una mayor sensibilidad que el Prick test y, en general, emplea diluciones entre 1:100 y 1:1.000 de las concentraciones que se emplean en las pruebas por Prick (“Prick test”) . Otra alternativa del diagnóstico etiológico, que muestra una elevada correlación con la prueba cutánea, es la cuantificación de la IgE específica del extracto alergénico presente en el suero de los pacientes mediante técnicas de ELISA.

El tratamiento de las enfermedades alérgicas parte inicialmente de establecer el adecuado diagnóstico etiológico que permite identificar la fuente de sensibilización alergénica, e incluye una serie de medidas preventivas y terapéuticas. Evitar o minimizar la exposición a la fuente de sensibilización alergénica constituye el primer paso del tratamiento. El segundo paso incluye el tratamiento farmacológico de los pacientes alérgicos y comprende (i) un tratamiento preventivo conducente a evitar o minimizar la liberación de los mediadores del mastocito, que con independencia de la patología, puede emplear diversos medicamentos, tales como las cromonas o las teofilinas,

(ii) un tratamiento sintomático para evitar los efectos biológicos causados por los mediadores una vez que se han liberado, para el que se emplean los antihistamínicos o los antileucotrienos, y (iii) un tratamiento de fondo que permita resolver los fenómenos inflamatorios que se producen en el órgano diana (rinitis, asma) , para el que se emplean, por ejemplo, los corticoides.

El tratamiento etiológico (específico) de la alergia incluye la Inmunoterapia. La Inmunoterapia con extractos alergénicos obtenidos a partir de la fuente de sensibilización es un tratamiento alternativo y concomitante con el farmacológico, reconocido por la OMS (Organización Mundial de la Salud) como el único tratamiento con capacidad de revertir a la normalidad la respuesta inmune alterada en el paciente alérgico. En términos generales, comprende la administración de dosis crecientes (volumen y concentración) del extracto alergénico hasta alcanzar una dosis máxima de mantenimiento. La inmunoterapia específica convencional con extractos alergénicos considera la administración del extracto por vía subcutánea exclusivamente desde hace más de 100 años, y, recientemente, otra nueva vía de administración, la vía sublingual, que sobre las mismas consideraciones de pautado, volumen y concentraciones 10 veces superiores a las empleadas en la vía de administración convencional subcutánea puede representar una alternativa.

El problema derivado de la práctica clínica de la inmunoterapia específica con extractos alergénicos, bien por vía subcutánea o sublingual, es común y referente a la seguridad en términos de su capacidad de inducir respuestas alérgicas tras la administración de las dosis y de un modo especial en el escalado a la dosis de mantenimiento. Este hecho obliga a que el paciente se mantenga en observación durante, al menos, 20 minutos tras la administración de cada dosis. Por otro lado, el pautado hasta alcanzar la dosis máxima representa tediosos ensayos de búsqueda de dosis en función de la sensibilidad de los pacientes, además de que origina múltiples tipos de pautas de administración para minimizar el número de dosis a administrar hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.

Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar un sistema alternativo a los existentes que permita subsanar la totalidad o parte de los problemas mencionados previamente; en concreto, sería conveniente aumentar la seguridad de un tratamiento por inmunoterapia en términos de ausencia de inducir respuestas alérgicas tras la administración de las dosis y en el escalado a la dosis de mantenimiento; asimismo, también sería conveniente reducir los tediosos ensayos de búsqueda de dosis hasta alcanzar la dosis máxima a administrar a los pacientes y minimizar el número de dosis a administrar hasta alcanzar la dosis de mantenimiento.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

Los inventores han observado que los denominados alergoides obtenidos mediante polimerización de un extracto alergénico de, por ejemplo, Phleum pratense, con glutaraldehído muestran menor alergenicidad (capacidad de fijación de IgE alérgeno específica) , tal como se pone de manifiesto en las determinaciones de los valores Ag50 y la liberación de histamina, pero mantienen la inmunogenicidad, tal como lo muestran los resultados derivados de los estudios de inmunización realizados en conejos, empleando las vías de administración subcutánea e intradérmica.

La invención contempla la administración por vía intradérmica de alergoides para tratar las enfermedades alérgicas mediante inmunoterapia. Una ventaja asociada con ello consiste en la eliminación de la dosis de escalado para alcanzar la dosis máxima tolerada por el paciente, dado que en el diseño del extracto alergénico polimerizado con glutaraldehído (alergoide) , se considera una dosis de administración única, establecida en términos de seguridad como la dilución anterior de alergoide que negativiza la prueba cutánea intradérmica realizada con el mismo. La invención muestra que esta dosis es segura, dado que diagnóstico e inmunoterapia se realizan por la misma vía intradérmica y, por tanto, es posible fijar para cada alérgeno la dosis máxima tolerada en función de la sensibilidad del paciente, al ser ensayada sobre una población específicamente sensibilizada al alérgeno en cuestión. Además, la invención elimina la diversidad de los volúmenes a administrar en la inmunoterapia con extractos alergénicos, factor éste que origina posibilidades de inducción de reacciones por sobredosificación en la práctica clínica. Efectivamente, el volumen máximo a administrar siempre será de 0, 1 mL, dado que esta acotación es inherente a la técnica... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para administración intradérmica que comprende un alergoide y un excipiente, en donde dicho alergoide es un alergoide obtenido mediante polimerización de un alérgeno con glutaraldehído.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho alergoide es un alergoide obtenido a partir de un alérgeno del polen de las plantas, un alergoide obtenido a partir de un alérgeno de un derivado epidérmico de animales, un alergoide obtenido a partir de un alérgeno de un ácaro del polvo, un alergoide obtenido a partir de un alérgeno de un hongo, un alergoide obtenido a partir de un alérgeno de un alimento, un alergoide obtenido a partir de un alérgeno de un componente de un animal, o un alergoide obtenido a partir de un alérgeno procedente de látex (Hevea brasiliensis) .

3. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho alergoide es un alergoide seleccionado del grupo formado por alergoides obtenidos a partir de un extracto alergénico o de un alérgeno individualizado de un alérgeno de Agropyron, Acacia dealbata, Alnus glutinosa, Amaranthus spp, Ambrosia spp, Artemisia vulgaris, Avena sativa, Betula verrucosa, Chenopodium album, Chr y santemun spp, Citrus sinensis, Cor y lus avellana, Cr y ptomeria japonicum, Cupressus arizonica, Cupressus sempervirens, Cynodon dactylon, Dactylis glomerata, Eucalyptus spp, Fagus silvatica, Festuca pratensis, Fraxinus excelsior, Helianthus spp, Hevea brasiliensis, Holcus lanatus, Hordeum vulgare, Jasminum spp, Juniperus oxycedrus, Ligustrum vulgare, Lolium perenne, Mercurialis annua, Morus alba, Olea europaea, Or y za sativa, Parietaria judaica, Phleum pratense, Phoenix canariensis, Phoenix dactilyfera, Phragmites communis, Phytolacca dioica, Pinus silvestris, Plantago lanceolata, Platanus acerifolia, Poa pratensis, Populus deltoides, Quercus ilex, Quercus robur, Quercus virginiana, Robinia pseudoacacia, Rumex acetosella, Salix nigra, Salsola kali, Sambucus nigra, Schinopsis sp., Secale cereale, Taraxacum officinale, Trisetum paniceum, Triticum aestivum, Ulmus campestris, Urtica dioica, Zea mays, Canis familiaris, Equus caballus, Felis domesticus, Acarus siro, Blomia kulagini, Blomia tropicalis, Dermatophagoides pteronyssinus, Dermatophagoides farinae, Glycyphagus domesticus, Lepidoglyphus destructor, Tyrophagus putrescentaie, Alternaria alternata, Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Cladosporium herbarum, Penicillium notatum, Rhizopus nigricans, pescado, leche y derivados de la leche, huevos y derivados del huevo, frutos secos, veneno de medusas, veneno de serpientes, veneno de orugas, veneno de un himenóptero, veneno de un díptero, veneno de un insecto perteneciente al orden Siphonaptera, látex (Hevea brasiliensis) , o combinaciones de los mismos.

4. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho alergoide está liofilizado.

5. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho alergoide está disuelto en un excipiente adecuado para su administración por vía intradérmica.

6. Composición según la reivindicación 1 ó 5, en la que dicho excipiente comprende suero salino fisiológico y/o manitol.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en forma de monodosis.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que el contenido de alergoide por unidad de dosis de 0, 1 mL, está comprendido entre aproximadamente 0, 001 μg y aproximadamente 1.000 μg por dosis.

9. Un kit farmacéutico que comprende una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y los medios e instrucciones para administrar dicha composición.

10. Kit según la reivindicación 9, en el que dicho alergoide está liofilizado y el kit comprende un vial con un excipiente adecuado para la administración, tras reconstitución, del alergoide por vía intradérmica.

11. Uso de un alergoide obtenido mediante polimerización de un alérgeno con glutaraldehído en la elaboración de una composición farmacéutica para administración intradérmica para el tratamiento de la alergia frente a dicho alérgeno.

Fig. 1

Fig. 2 Fig. 3

Fig. 4 Fig. 5