Composición para inhibir la inflamación que comprende ácido hialurónico y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Una composición farmacéutica para su uso en la inhibición de la inflamación,

que comprende (a) ácido hialurónico, (b) un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Composición para inhibir la inflamación que comprende ácido hialurónico y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa Antecedentes de la invención Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para inhibir la inflamación, en especial a una composición farmacéutica útil para la artritis.

Descripciones de la técnica relacionada

La artritis es una enfermedad crónica común, que da lugar a dolor en las articulaciones debido a la degeneración del cartílago articular o a la inflamación del tejido conjuntivo y que influye además en el movimiento normal de la articulación. Según la posición y la causa de su aparición, la artritis se puede clasificar en más de cien tipos. Los tipos más comunes incluyen la osteoartritis (artritis degenerativa), la artritis reumatoide (AR), la artritis gotosa, la artritis bacteriana, la espondilitis anquilosante, el lupus eritematoso, etc.

En general, en el tratamiento de la artritis, al inicio se adopta un tratamiento conservador no quirúrgico. Cuando el tratamiento inicial no hace efecto, se aplica un tratamiento quirúrgico. El tratamiento inicial incluye tratamiento farmacológico y tratamiento con inyecciones. En el tratamiento farmacológico, se usan agentes antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos. Aunque el efecto de alivio del dolor de los agentes esteroideos es rápido y evidente, pueden provocar muchos efectos secundarios, tales como osteoporosis, heridas sin cicatrizar, hemorragias gastrointestinales superiores e incluso pueden agravar afecciones existentes, tales como la hipertensión, la diabetes, etc. Por tanto, actualmente los agentes esteroideos se usan solamente en determinadas condiciones limitadas. En cuanto a los agentes no esteroideos, aunque también tienen buena actividad de alivio del dolor, si se usan durante un periodo de tiempo prolongado, pueden provocar efectos secundarios como úlceras pépticas, edema de las extremidades inferiores, alteración de la función renal, etc. Por consiguiente, en la aplicación práctica los agentes no esteroideos están limitados.

Está extendido el uso de inyecciones de ácido hialurónico en el tratamiento de la osteoartritis, en el que una solución de inyección que contiene ácido hialurónico se inyecta directamente en la articulación para aliviar moderadamente la inflamación y el dolor de los pacientes. Aunque el mecanismo del ácido hialurónico sigue sin aclarar, se sabe que el ácido hialurónico puede servir como lubricante para ayudar en el movimiento de la articulación y mejorar al mismo tiempo la función de la articulación. Sin embargo, aunque el ácido hialurónico puede aliviar eficazmente el dolor, en ocasiones provoca reacciones inflamatorias transitorias en un plazo de dos días a una semana desde de su entrada en el cuerpo humano e incluso da lugar a inflamación crónica (véase Leopold et al., Increased frequency of acute local reaction to intra-articular hylan GF-20 (Synvisc)) en pacientes que reciben más de un curso de tratamiento. J Bone Joint Surg, 2002; 84: 1619-23; Bemardeau et al., Acute arthritis after intra-articular hyaluronate injection: onset of effusions without crystal. Ann Rheum Dis, 2001; 60: 518-20; y Kroesen et al., Induction of an acute attack of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis by intra-articular injection of hylan G-F 20 (Synvisc). Clin Rheumatol, 2000; 19: 147-9. Por tanto, el efecto antiinflamatorio de los productos de formulación de ácido hialurónico del mercado actual no es ideal. Si se puede administrar ácido hialurónico a una dosificación más baja para proporcionar el efecto antiinflamatorio deseado, se pueden aliviar o evitar las posibles reacciones inflamatorias posteriores provocadas por el ácido hialurónico.

Se ha divulgado un procedimiento para mejorar la formulación de ácido hialurónico (véase Homma et al., Novel hyaluronic acid-methotrexate conjugates for osteoarthritis treatment, Bioorganic and Medicinal Chemistry, 17 (2009), 4647-4656). En este procedimiento, se enlaza el ácido hialurónico a metotrexato (MTX) con actividad antiinflamatoria por medio de un polipéptido para formar un conjugado usando un planteamiento de síntesis química y el producto resultante tiene un efecto antiinflamatorio mejorado. No obstante, de acuerdo con la divulgación de este documento, una mezcla formada simplemente mezclando ácido hialurónico y MTX no puede proporcionar el efecto de mejora; en otras palabras, es necesaria la síntesis del conjugado. Sin embargo, la preparación del conjugado requiere el uso de materiales polipeptídicos e implica etapas de síntesis complicadas, que aumentarán el coste de fabricación de una formulación de ácido hialurónico. Por tanto, este procedimiento no solo presenta dificultades en la producción en masa, sino que también aumenta la carga económica de los usuarios y es bastante limitado en la aplicación clínica. Por lo tanto, en el mercado sigue existiendo la necesidad de proporcionar un medicamento o un procedimiento que pueda mejorar eficazmente la actividad antiinflamatoria del ácido hialurónico y que sea sencillo y conveniente en términos del proceso de fabricación.

La presente invención es un logro en investigación para la demanda anterior. Los autores de la presente invención descubrieron que una combinación de un inhibidor de la 3-h¡drox¡-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa y ácido hialurónico tiene efecto antiinflamatorio mejorado, proporcionando así el efecto antiinflamatorio deseado a una dosificación más baja de ácido hialurónico, tal como para aliviar o evitar las posibles reacciones inflamatorias provocadas por el ácido hialurónico.

Sumario de la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica para inhibir la inflamación, que comprende (a) ácido hialurónico, (b) un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento para inhibir la inflamación en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de una composición que comprende ácido hialurónico y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

Otro objetivo más de la presente invención es proporcionar un kit para inhibir la inflamación, que comprende (i) una primera parte que comprende una cantidad eficaz de ácido hialurónico y (ii) una segunda parte que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.

En los siguientes párrafos se describen la tecnología detallada y los modos de realización preferentes implementados para la presente invención acompañados por los dibujos adjuntos para que los expertos en este campo aprecien bien las características de la invención que se reivindica.

Breve descripción de los dibujos

La FIG 1 es un gráfico de barras estadístico que muestra el nivel de expresión del mediador inflamatorio TNF-a en los sinoviocitos fibroblásticos (SF); y

La FIG 2 es un gráfico de barras estadístico que muestra el nivel de expresión del mediador inflamatorio IL-8 en los SF.

Descripción del modo de realización preferente

A menos que se indique lo contrario en el presente documento, se entenderá que los términos "un(a)", "el/la" o similares usados en esta memoria descriptiva (especialmente en las reivindicaciones que figuran más adelante en el presente documento) engloban tanto la forma singular como la forma plural.

Como se indica anteriormente, en ocasiones el ácido hialurónico puede provocar reacciones inflamatorias transitorias en un plazo de dos días a una semana desde su entrada en el cuerpo humano e incluso dar lugar a una inflamación crónica, influyendo así en el efecto antiinflamatorio del mismo. Por otro lado, el procedimiento preparando el conjugado de ácido hialurónico y MTXtiene muchos límites. La presente invención puede mejorarlos inconvenientes de las formulaciones convencionales de ácido hialurónico con un planteamiento sencillo combinando ácido hialurónico y un inhibidor de la 3-hidrox¡-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.

Por lo tanto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para inhibir la inflamación, que comprende (a) ácido hialurónico y (b) un inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

El ácido hialurónico es uno de los principales componentes que constituyen la matriz extracelular y está presente ampliamente en el tejido endotelial, el tejido conjuntivo, el tejido epidérmico y el tejido nervioso y es importante para la actividad fisiológica de las células, como la proliferación, la migración, etc. Además, debido a que el ácido hialurónico... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica para su uso en la inhibición de la inflamación, que comprende (a) ácido hialurónico, (b) un inhibidor de la 3-hidroxi-3-met¡lglutar¡l-coenz¡ma A (HMG-CoA) reductasa y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, que comprende de aproximadamente el 80 % en peso a aproximadamente el 99,9 % en peso de ácido hialurónico y de aproximadamente el 0,1 % en peso a aproximadamente el 20 % en peso del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en base al peso total de ácido hialurónico y del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

3. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 2, que comprende de aproximadamente el 85 % en peso a aproximadamente el 99,5 % en peso de ácido hialurónico y de aproximadamente el 0,5 % en peso a aproximadamente el 15% en peso del inhibidor de la HMG-CoA reductasa, en base al peso total de ácido hialurónico y del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.

4. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio que va desde aproximadamente 300.000 hasta aproximadamente 6.000.000 dalton.

5. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que el ácido hialurónico tiene un peso molecular promedio que va desde aproximadamente 500.000 hasta aproximadamente 3.000.000 dalton.

6. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona de un grupo que consiste en atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina y combinaciones de las mismas.

7. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es lovastatina.

8. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que es contra la artritis.

9. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 8, que es contra la osteoartritis, contra la artritis reumatoide o contra la artritis gotosa.

10. La composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 9, que es contra la artritis reumatoide.

11. La composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que está en forma para administración oral, inyección subcutánea, inyección intravenosa o inyección intraarticular.

12. Un kit para su uso en la inhibición de la inflamación, que comprende(i) una primera parte que comprende una cantidad eficaz de ácido hialurónico y (ii) una segunda parte que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa.

13. El kit para su uso según la reivindicación 12, en el que la primera y la segunda parte están independientemente en forma de una solución para administración por inyección.

14. El kit para su uso según la reivindicación 13, que comprende además una jeringuilla de inyección.

15. El kit para su uso según la reivindicación 12, en el que la primera y segunda parte están independientemente en forma de un comprimido, cápsula o gránulos.