Composición farmacéutica que comprende Z-butilidenftalida para tratar cáncer de cerebro o reducir la resistencia a temozolomida de células de cáncer de cerebro.

Composición farmacéutica para su uso en la reducción de la resistencia a temozolomida de células decáncer de cerebro,

que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y (Z)-butilidenftalida defórmula (I):**Fórmula**

Composición farmacéutica que comprende Z-butilidenftalida para tratar cáncer de cerebro o reducir la resistencia a temozolomida de células de cáncer de cerebro Campo de la invención La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para reducir la resistencia a temozolomida de células de cáncer de cerebro y a usos de la misma, y particularmente se refiere a una composición farmacéutica para reducir la resistencia a temozolomida de glioma maligno humano y a usos de la misma.

Descripciones de la técnica relacionada El tumor cerebral maligno representa aproximadamente el 2% de los casos de neoplasmas malignos. A pesar de la baja tasa de casos de tumor cerebral maligno, es difícil de prevenir porque no hay ningún factor carcinogénico específico para esta enfermedad. Los tumores cerebrales comprenden tumores cerebrales primarios que crecen a partir del cerebro u otras células relacionadas y tumores cerebrales metastásicos a partir de células cancerosas de otras partes del cuerpo. El brote del cáncer de cerebro es generalmente lento y tarda de unas pocas semanas a varios años. Los síntomas del cáncer de cerebro incluyen náuseas, cefalea o disfunción de la conciencia provocada por el aumento de la presión cerebral, convulsiones, anomalías hormonales y disfunción cerebral parcial, tales como capacidades sensoriales reducidas, afasia, extremidades flácidas, parestesia, pérdida de visión y de campo visual, etc.

Debido a que las células de tumor cerebral maligno se propagan y crecen dentro de tejidos normales y no son fáciles de erradicar con cirugía, la terapia para el cáncer de cerebro debe ayudarse con quimioterapia. Sin embargo, la mayoría de los fármacos anticancerígenos no pueden transmitirse a las células de tumor cerebral para que produzcan efectos citotóxicos debido a la obstrucción de la “barrera hematoencefálica” especial dentro del cerebro y, por tanto, el efecto de la terapia se ve limitado. Como resultado, la esperanza de vida promedio de los pacientes con cáncer de cerebro terminal es habitualmente de no más de aproximadamente un año.

El documento EP-A1-1 645 280 da a conocer un método para el tratamiento de cánceres en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar a dicho sujeto un extracto en acetona, extracto en cloroformo o extracto en hexano de Angelicae sinenses o los componentes activos purificados de los extractos de Angelicae sinenses a una cantidad eficaz para inhibir la proliferación y migración de células cancerosas y/o inhibir la actividad telomerasa de células cancerosas y/o para inducir la apoptosis de células cancerosas.

Actualmente, la temozolomida (TMZ) es uno de los fármacos comúnmente usados para tratar el tumor cerebral maligno en la práctica clínica. Es un fármaco quimioterápico oral de tipo imidazol-tetrazina y puede pasar a través de la barrera hematoencefálica destruyendo las células de tumor cerebral. Por tanto, puede inhibir eficazmente la proliferación tumoral y tratar además el cáncer de cerebro. La temozolomida es particularmente eficaz en gliomas (incluyendo el tumor glioblastoma multiforme y astrocitoma anaplásico) . Sin embargo, la toxicidad de la temozolomida es alta y produce efectos secundarios tales como náuseas, vómitos, cefalea, debilidad, fatiga, anorexia, etc. Además, la temozolomida se combina generalmente con radioterapia para potenciar los efectos terapéuticos, dando como resultado más efectos secundarios graves.

La temozolomida es un agente de metilación. Se cree generalmente que al metilar el oxígeno en la posición 6 en la guanina del ADN, la temozolomida puede distorsionar la estructura del ADN bicatenario inhibiendo la replicación del ADN y conduciendo a la muerte de las células cancerosas. Sin embargo, un mecanismo de este tipo se inhibirá por la O6-metilguanina ADN-metiltransferasa (MGMT) en células cancerosas, debido a que MGMT eliminará la metilación anómala dentro de la célula para realizar funciones de reparación, debilitando así la eficacia de la temozolomida. Como resultado, las células tumorales producirán resistencia a temozolomida por consiguiente. El efecto de inhibición mencionado anteriormente de MGMT hace necesario aumentar la dosificación de temozolomida con el fin de lograr la eficacia. Esto conducirá inevitablemente a más efectos secundarios graves y aumentará la carga sobre los pacientes.

Si la resistencia a temozolomida de las células tumorales puede reducirse eficazmente, será posible evitar un aumento innecesario de la dosificación de temozolomida y reducirá la carga sobre los pacientes. El estudio ha revelado que la eficacia de la temozolomida no se mejora necesariamente cuando se inhibe la expresión de MGMT dentro del cuerpo del paciente con cáncer de cerebro (véase Ranson et al., Randomized Trial of the Combination of Lomeguatrib and Temozolomida Compared With Temozolomide Alone in Chemoterapia Naive Patients With Metastatic Cutaneous Melanoma, J Clin Oncol, 2007. Vol. 25:2540-5) .

Por tanto, se necesita todavía una composición farmacéutica o método para reducir eficazmente la resistencia de células de cáncer de cerebro a temozolomida para evitar la sobredosis de temozolomida innecesaria durante la terapia y reducir la carga sobre los pacientes. Además, si la eficacia de la temozolomida puede mejorarse al mismo tiempo que se reduce la resistencia a temozolomida de células de cáncer de cerebro, puede proporcionarse ayuda adicional a pacientes durante el tratamiento y reducir su carga.

Sumario de la invención El objetivo primario de la presente invención es proporcionar un método para reducir la resistencia a temozolomida de células de cáncer de cerebro en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un principio activo de (Z) -butilidenftalida de fórmula (I) :

Otro objetivo de esta invención es proporcionar un método para tratar cáncer de cerebro en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un principio activo de (Z) -butilidenftalida de fórmula (I) anteriormente mencionada. Preferiblemente, se administran (Z) -butilidenftalida y temozolomida al sujeto.

Todavía otro objetivo de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica para reducir la resistencia a temozolomida de células de cáncer de cerebro, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un principio activo de (Z) -butilidenftalida de fórmula (I) .

Aún un objetivo adicional de esta invención es proporcionar una composición farmacéutica para tratar cáncer de cerebro, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz de un principio activo de (Z) -butilidenftalida de fórmula (I) . Preferiblemente, la composición farmacéutica comprende además temozolomida.

La presente invención también proporciona un kit para tratar cáncer de cerebro, que comprende una primera forma farmacéutica que contiene (Z) -butilidenftalida y una segunda forma farmacéutica que contiene temozolomida.

La tecnología detallada y las realizaciones preferidas implementadas para la invención objeto se describen en los siguientes párrafos que acompañan a los dibujos adjuntos para que los expertos en este campo aprecien mejor las características de la invención reivindicada.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es una fotografía de una electroforesis de proteínas que muestra la expresión de MGMT (O6-metilguanina ADN-metiltransferasa) dentro de diversas líneas celulares de cáncer de cerebro;

la figura 2 es un diagrama de barras estadístico que muestra la tasa de inhibición de temozolomida frente a diversas líneas celulares de cáncer de cerebro;

la figura 3 es una fotografía de una electroforesis que muestra la influencia de (Z) -butilidenftalida (Z-Bdph) y (E) butilidenftalida (E-Bdph) sobre la expresión de ARN de MGMT en la línea celular de cáncer de cerebro 8901;

la figura 4 es una fotografía de una electroforesis de proteínas que muestra la influencia de (Z) -butilidenftalida y (E) butilidenftalida sobre la expresión de proteína de MGMT en la línea celular de cáncer de cerebro resistente a temozolomida 8901;

la figura 5 es una fotografía de una electroforesis de proteínas que muestra la inhibición de (Z) -butilidenftalida sobre la expresión de proteína de MGMT en la línea celular de cáncer de cerebro resistente a temozolomida GBM22-TMZ;

la figura 6 es un diagrama de curvas que muestra la tasa de inhibición de la combinación de (Z) -butilidenftalida y temozolomida frente a la línea celular de cáncer de cerebro resistente a temozolomida 8901;

la figura 7 es un diagrama de barras estadístico que muestra la tasa de inhibición... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para su uso en la reducción de la resistencia a temozolomida de células de cáncer de cerebro, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y (Z) -butilidenftalida de fórmula (I) :

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que las células de cáncer de cerebro son glioma maligno humano.

3. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1 ó 2, que se usa para aumentar la sensibilidad citotóxica de temozolomida frente a células de cáncer de cerebro resistentes a temozolomida.

4. Composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de cáncer de cerebro resistente a temozolomida, que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, (Z) -butilidenftalida de fórmula (I) y una cantidad eficaz de temozolomida, en la que temozolomida y (Z) -butilidenftalida juntas proporcionan un índice de combinación inferior a 1:

5. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4, en la que (Z) -butilidenftalida y la temozolomida se administran juntas, por separado o sucesivamente.

6. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 4 ó 5, en la que la dosificación de (Z) butilidenftalida es de 30 mg/kg de peso corporal a 500 mg/kg de peso corporal al día, y la dosificación de temozolomida es de 10 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal al día.

7. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 6, en el que la dosificación de (Z) butilidenftalida es de 40 mg/kg de peso corporal a 120 mg/kg de peso corporal al día, y la dosificación de la temozolomida es de 40 mg/kg de peso corporal a 80 mg/kg de peso corporal al día.

8. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 4 a 7, en la que el cáncer de cerebro es glioma maligno humano.

9. Kit para su uso en el tratamiento de cáncer de cerebro resistente a temozolomida, que comprende una primera forma farmacéutica que contiene (Z) -butilidenftalida y una segunda forma farmacéutica que contiene temozolomida, en el que (Z) -butilidenftalida y temozolomida juntas proporcionan un índice de combinación inferior a 1.

10. Kit para su uso según la reivindicación 9, en el que se administra (Z) -butilidenftalida con una dosificación de 30 mg/kg de peso corporal a 500 mg/kg de peso corporal al día, y la temozolomida se administra con una dosificación de 10 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal al día.

11. Kit para su uso según la reivindicación 9, en el que se administra en primer lugar (Z) -butilidenftalida por vía subcutánea con una dosificación de 30 mg/kg de peso corporal a 500 mg/kg de peso corporal, y de 1 a 2 horas más tarde, se administra la temozolomida por vía oral con una dosificación de 10 mg/kg de peso corporal a 100 mg/kg de peso corporal al día.