Composición farmacéutica para el tratamiento de la dependencia del alcohol.

Composición farmacéutica para el tratamiento de la dependencia del alcohol en el ser humano que comprende dos principios activos:

- un compuesto que tiene una acción antagonista sobre los receptores 5-HT2 serotoninérgicos seleccionado como la ciproheptadina; y

- un compuesto que tiene una acción antagonista sobre los receptores alfa1-noradrenérgicos seleccionado de entre la prazosina, la alfuzosina, la terazosina y la tamsulosina.

Composición farmacéutica para el tratamiento de la dependencia del alcohol.

La presente invención tiene por objeto una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la dependencia del alcohol.

El tratamiento farmacológico de los fenómenos de dependencia, entre ellos la dependencia del alcohol, es un reto importante en la salud pública. Durante mucho tiempo, el tratamiento de las dependencias de las diferentes sustancias adictivas tales como el alcohol se orientó principalmente hacia la ayuda a la desintoxicación, es decir el cese del consumo. Esta estrategia terapéutica se concentró por lo tanto en la reducción de los síntomas físicos que reflejan el estado de abstinencia en el momento de este cese. Estos síntomas, que marcan la dependencia física, están en función de los productos consumidos: en el marco de la dependencia del alcohol, se traducen por temblores. La desintoxicación inicia también unos trastornos del comportamiento (ansiedad, irascibilidad, angustia, agitación, etc.) .

En el marco del tratamiento de las toxicomanías, la farmacopea actual se ha desarrollado por lo tanto alrededor de los productos de sustitución cuyo objetivo terapéutico principal es limitar los síntomas físicos inducidos por la abstinencia. Por lo tanto, existen pocas, incluso ninguna, sustancias que pretendan contrarrestar los estados de dependencia psíquica, es decir la necesidad irreprimible (o "craving") de alcohol. Este estado de dependencia psíquica es mucho más fuerte y es generalmente el origen de recaídas.

A la fecha de la presente invención, se han propuesto o se proponen, unos tratamientos farmacológicos en el marco del tratamiento de la dependencia del alcohol.

Entre estos tratamientos, se pueden citar la utilización de antagonistas opiáceos que estimulan la actividad de los sistemas dopaminérgicos. Los sistemas opioides desempeñan un papel clave en la aparición de la dependencia del alcohol, contribuyendo a los efectos euforizantes y apetitivos de tomar alcohol.

La naltrexona, un antagonista opiáceo, se ha probado en ensayos clínicos. Los estudios han mostrado entonces que la naltrexona disminuía el consumo de alcohol, la frecuencia de recaída y el deseo de beber, en particular en el caso de alcoholización grave. Es por lo tanto el primer agente farmacológico contra el alcoholismo que actúa de forma diferente al desencadenamiento de un fenómeno de aversión.

Desafortunadamente, el uso de la naltrexona está limitado debido a sus efectos secundarios a nivel gastrointestinal (nauseas, vómitos, pérdida del apetito) (O'Malley et al., 1992, Naltrexone and coping skills therapy for alcohol dependence, A controlled study, Arch Gen Psychiatr y ; 1992, 49; p 881-7; Volpicelli et al., Naltrexone in the treatment of alcohol dependence, Arch Gen Psychiatr y , 1992, 49, p 876-80; Kranzler et al., Naltrexone vs. Nefazodone for Treatment of Alcohol Dependence -A Placebo-Controlled Tribal; Neuropsychopharmacology, 2000, 22, 5, p 493503) .

Se puede citar asimismo la utilización del naltrindol, un antagonista de los receptores opiáceos tipo Î, que ha mostrado una cierta eficacia en los modelos animales.

También se ha considerado la utilización del acamprosato. Aunque su mecanismo de acción no está totalmente dilucidado, hay un grupo de argumentos que permite pensar que la acción del acamprosato pasa por una modulación de la transmisión glutamatérgica. Parece ser que la molécula es eficaz, por lo menos en el tratamiento de los síntomas de abstinencia. Su eficacia frente a la apetencia del alcohol es todavía objeto de debate.

También se han utilizado los antidepresivos serotoninérgicos. La transmisión serotoninérgica desempeña un papel importante en la fisiopatología de la dependencia alcohólica. Los inhibidores de la recaptura de serototina son unos antidepresivos que han sido probados en el tratamiento del alcoholismo (Naranjo et al., Zimelidine-induced variations in alcohol intake by nondepressed heavy drinkers; Clin Pharmacol Ther, 1984 35, p374-81; Naranjo et al., The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates ethanol intake, Clin Pharmacol Ther, 1987, 41, p 266-74; Naranjo et al., Fluoxetine differentially alters alcohol intake and other consummator y behaviors in problem drinkers, Clin Pharmacol Ther, 1990, 47, p 490-8) . Los ensayos terapéuticos a partir de estas sustancias serotoninérgicas han dado unos resultados variables, no demostrando los estudios clínicos ninguna eficacia real.

Se puede citar la utilización de las benzodiazepinas, los medicamentos más utilizados para la abstinencia alcohólica (Lejoyeux et al. Benzodiazepine treatment for alcohol-dependent patients, Alcohol & Alcoholism, 1998, Vol. 33. Nº 6.

p. 563-575) . Las benzodiazepinas se utilizan con eficacia en el momento de la desintoxicación. Esta eficacia a largo plazo es discutida, especialmente cuando los pacientes continúan este tipo de tratamiento durante largos periodos para luchar contra los síntomas de la abstinencia, tales como la ansiedad y el insomnio. Se plantea la cuestión de la relación beneficio/riesgo, en la medida en la que se trata de sustituir un producto de abuso por otro en un paciente ya sensible a los fenómenos de dependencia.

Por último, se puede citar la utilización de medicaciones aversivas. Así, el primer medicamento aversivo contra el alcohol fue el disulfiramo, utilizado desde 1940. Cuando se consume simultáneamente con el alcohol, este producto provoca unos efectos desagradables, tales como náuseas, vómitos, un aumento de la presión arterial y del ritmo cardíaco.

A la fecha de la presente invención, sigue siendo necesario, por lo tanto, desarrollar nuevos tratamientos para luchar contra la dependencia del alcohol.

La ciproheptadina designa el hidrocloruro de 4- (5H-dibenzo[a, d]ciclohepten-5-iliden) -1-metilpiperidina de fórmula: 10

** (Ver fórmula) **

Este principio activo es conocido por tener una acción antagonista sobre los receptores 5-HT2 serotoninérgicos y se utiliza habitualmente como antihistamínico/anticolinérgico y antiserotoninérgico. Comercializado bajo el nombre de 15 Periactine®, se recomienda para el tratamiento sintomático de las manifestaciones alérgicas diversas.

La prazosina designa la 2-[4- (2-furoil) piperazin-1-il]-6, 7-dimetoxiquinazolin-4-amina de fórmula:

** (Ver fórmula) **

Este principio activo es conocido por tener una acción antagonista sobre los receptores alfa1-noradrenérgicos y se utiliza habitualmente como agente hipotensor. Comercializado bajo el nombre de Minipress®, se recomienda para tratar la hipertensión arterial, y la insuficiencia ventricular izquierda congestiva, pero también en el marco del tratamiento sintomático de los fenómenos de Raynaud (primitivos o secundarios) y de ciertas manifestaciones funcionales relacionadas con la hipertrofia benigna de la próstata.

La posible utilización de la prazosina sola para el tratamiento de la dependencia del alcohol se detalló por Tracy L. Simpson et al. dans A Pilot Trial of the Alpha-1 Adrenergic Antagonist, Prazosine, for Alcohol Dependence, Alcoholism: Clinical and Experimental Research, Vol.32, No. 11, noviembre de 2008, p. 1-9. Sin embargo, en el marco de este estudio, las dosis de prazosina administradas fueron de 4 mg por la mañana, 4 mg a mediodía y 8 mg por la noche, es decir una dosis diaria de 16 mg.

Una dosis de este tipo es muy superior a la dosis terapéutica máxima recomendada, es decir 10 mg de prazosina por día, y está muy cerca de la dosis máxima que no se debe sobrepasar, es decir 20 mg por día. A estas dosis 35 aparecen los primeros efectos secundarios tales como vértigo ortostático, fatiga y somnolencia. Por otro lado, los propios autores declaran sus reservas en cuanto a los resultados obtenidos durante este estudio clínico, debido a la debilidad de los efectivos (7 pacientes tratados) y de la corta duración del ensayo clínico (6 semanas) para la búsqueda de un beneficio terapéutico sobre el fenómeno de dependencia, que se juzga principalmente sobre los riesgos de recaída a medio y corto plazo. En el ser humano, el periodo crítico de recaída es, en efecto, de por lo menos un año de abstinencia.

La alfuzosina designa la N-[3-[ (4-amino-6, 7-dimetoxi-quinazolin-2-il) -metil-amino]propil]tetrahidrofuran-2carboxamida de fórmula:

** (Ver fórmula) **

Este principio activo es conocido por tener una acción antagonista sobre los receptores alfa1-noradrenérgicos. Comercializado bajo el nombre de Urion®, se recomienda para tratar los síntomas funcionales de la hipertrofia benigna de la próstata.

La terazosina designa la 6, 7-dimetoxi-2-[4- (tetrahidrofuran-2-ilcarbonil)... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica para el tratamiento de la dependencia del alcohol en el ser humano que comprende dos principios activos: 5

- un compuesto que tiene una acción antagonista sobre los receptores 5-HT2 serotoninérgicos seleccionado como la ciproheptadina; y -un compuesto que tiene una acción antagonista sobre los receptores alfa1-noradrenérgicos seleccionado de 10 entre la prazosina, la alfuzosina, la terazosina y la tamsulosina.

2. Composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el compuesto que tiene una acción antagonista sobre los receptores alfa1-noradrenérgicos es la prazosina.

3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, caracterizada por que comprende: -de 0, 04 a 20 mg de ciproheptadina; y -de 0, 025 a 20 mg de prazosina, de 0, 075 a 10 mg de alfuzosina, de 0, 01 a 5 mg de terazosina o de 0, 004 a 0, 4 mg de tamsulosina.

4. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 3, para una administración de 1 a 4 veces por día al paciente dependiente del alcohol.

5. Composición farmacéutica según una de las reivindicaciones 1 a 4, para una administración diaria 1 a 7 días por semana al paciente dependiente del alcohol.

6. Producto farmacéutico que contiene:

- un compuesto que tiene una acción antagonista sobre los receptores 5-HT2 serotoninérgicos seleccionado como la ciproheptadina; y -un compuesto que tiene una acción antagonista sobre los receptores alfa1-noradrenérgicos seleccionado de entre la prazosina, la alfuzosina, la terazosina y la tamsulosina;

como producto de combinación para una administración simultánea, separada o espaciada en el tiempo, en el marco del tratamiento de la dependencia del alcohol en el ser humano.