Composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que contiene una suspensión acuosa de bisfosfonato.

Una composición farmacéutica adecuada para inyección en forma de una suspensión acuosa para la liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato,

comprendiendo la composición: un sosoloide que contiene una sal de un fármaco de bisfosfonato; y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina inferior al 0,05 % en peso en forma de ácido bisfosfónico para su uso como un medicamento.

Composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que contiene una suspensión acuosa de bisfosfonato Campo técnico La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estériles para la liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato. Más particularmente, la presente invención se refiere a formulaciones de liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y otras enfermedades óseas afines.

Antecedentes La osteoporosis es una enfermedad ósea caracterizada por masa ósea baja y deterioro estructural del tejido óseo, que conduce a un aumento de la fragilidad ósea y la propensión a sufrir fracturas, especialmente en las zonas de la columna vertebral, las caderas y las muñecas. La osteoporosis es un problema importante de salud pública y a nivel económico. De acuerdo con la Fundación Nacional de la Osteoporosis de los Estados Unidos, la osteoporosis afecta a aproximadamente 44 millones de estadounidenses. Se estima que 10 millones de individuos en Estados Unidos padecen ya la enfermedad y se estima que casi 34 millones más tienen masa ósea baja, lo que les sitúa en un mayor riesgo de padecer osteoporosis. Aproximadamente el 80 % de los afectados por osteoporosis son mujeres. Los datos indican que una de cada dos mujeres y uno de cada cuatro varones de más de 50 años sufrirán una fractura relacionada con la osteoporosis a lo largo de su vida. Sin embargo, la osteoporosis puede atacar a cualquier edad. La osteoporosis es responsable de más de 1, 5 millones de fracturas anualmente. Los gastos directos nacionales estimados (hospitales y hogares de ancianos) por osteoporosis y fracturas afines ascienden a aproximadamente 14.000 millones de dólares al año.

La osteoporosis y/u otras enfermedades óseas afines reducen la calidad de vida de un paciente, lo que hace que la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades constituyan un objetivo importante. Hay muchas alternativas disponibles para prevenir y/o tratar la osteoporosis, tales como terapia de reemplazamiento de estrógenos/hormonas (ERT/hRt) disponible comercialmente con las denominaciones Estrace®, Estraderm®, Premarin® etc.; moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM) disponibles comercialmente con la denominación Evista®; bisfosfonatos disponibles comercialmente con las denominaciones Fosamax®, Boniva®, Actonel®, etc. Están disponibles también otras medicaciones tales como calcitonina, disponible comercialmente con la denominación Miacalcin®; suplementos de calcio; vitamina D; y fluoruro de sodio.

Los bisfosfonatos parecen ser una de las opciones más eficaces y populares para la prevención y/o el tratamiento de la osteoporosis y otras enfermedades afines tales como enfermedad de Paget, hipercalcemia maligna y enfermedad metastásica ósea, etc. Los bisfosfonatos comercializados actualmente están disponibles para la administración oral o intravenosa. En general, la administración oral es favorable debido a su facilidad de administración. Sin embargo, la administración oral del bisfosfonato está asociada con una baja biodisponibilidad, y también se sabe que causa efectos secundarios gastrointestinales afines que incluyen: esofagitis, ulceración esofágica, dolor retroesternal e irritación local de la mucosa gastrointestinal superior. Además, la administración de bisfosfonatos implica procedimientos complicados e incómodos. En las mejores condiciones, la biodisponibilidad oral de bisfosfonatos tales como Fosamax®, Boniva® y Actonel® es inferior al 1 %, y la biodisponibilidad es aún menor si no se siguen las recomendaciones de administración. Se estima que solo aproximadamente el 50 % de los bisfosfonatos absorbidos por vía oral alcanzan los sitios terapéuticos, mientras que el resto se excreta en la orina.

La administración intravenosa ("IV") de bisfosfonatos es común para el tratamiento de la hipercalcemia, pero no es el método normal de administración para el tratamiento de la osteoporosis. Además, la administración IV de bisfosfonatos implica procedimientos de administración complicados e incómodos y está asociada con más efectos adversos, tales como osteonecrosis maxilar ("ONM") . Se ha publicado que el 97 % de los casos de ONM relacionados con fármacos de bisfosfonato estaban asociados con la administración IV. En cualquier administración, el fármaco alcanza su máximo en un período de tiempo breve, y se elimina del sistema en un par de horas.

Debido a su deficiente biodisponibilidad, los fármacos de bisfosfonato precisan ser administrados continuamente durante años para que sean eficaces en la prevención/el tratamiento de la osteoporosis. Sin embargo, debido a sus incómodas exigencias de administración y sus efectos secundarios asociados, su aplicación para la prevención y el tratamiento a largo plazo en los pacientes con osteoporosis es recusable y limitada.

Sumario de la invención De acuerdo con ciertas realizaciones de la presente invención, la administración de los fármacos de bisfosfonato solo es necesaria una vez cada varios meses, y los efectos secundarios de los bisfosfonatos se reducen sustancialmente o se eliminan. Como tales, algunas realizaciones de la presente invención proporcionan beneficios inestimables a largo plazo, que incluyen el aumento de la densidad mineral ósea y la reducción de fracturas.

Ciertas realizaciones de la presente invención se refieren a composiciones farmacéuticas estériles para la liberación sostenida a largo plazo de fármacos de bisfosfonato mediante administración intramuscular. En una realización, la composición farmacéutica comprende una suspensión acuosa de un fármaco de bisfosfonato. En otra realización, la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende una suspensión acuosa de un sólido constituido por una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente. La suspensión acuosa del sólido está adaptada para liberar el fármaco de bisfosfonato en el paciente durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo durante aproximadamente dos meses o más. La composición es adecuada para la administración intramuscular, y es útil para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis y otras enfermedades óseas afines.

De acuerdo con una realización, el fármaco de bisfosfonato tiene una estructura general, en su forma ácida (ácido bisfosfónico) de (HO) 2PO-R-OP (OH) 2, donde R puede incluir diversos grupos de modo que el bisfosfonato incluye, pero sin limitación, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico y ácido tiludrónico.

Una realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende una suspensión acuosa de una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, en la que las sales son sales de calcio, cinc, magnesio y combinaciones de las mismas. Las sales de los fármacos de bisfosfonato incluyen, pero sin limitación, sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas. Las sales de los fármacos de bisfosfonato pueden incluir también sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos. Las sales del oxácido de fósforo pentavalente incluyen, pero sin limitación, sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas. Las sales del oxácido de fósforo pentavalente pueden incluir también fosfatos, pirofosfatos, metafosfatos, polifosfatos y combinaciones de los mismos. Además, las sales del oxácido de fósforo pentavalente pueden incluir sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos.

Los ejemplos no limitantes de sales adecuadas del oxácido de fósforo pentavalente incluyen fosfato dicálcico dihidratado, fosfato dicálcico anhidro, fosfato octacálcico, fosfato α-tricálcico, fosfato β-tricálcico, fosfato de calcio amorfo, hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita, y fosfato tetracálcico.

Otra realización de la presente invención se dirige a una composición farmacéutica de liberación sostenida a largo plazo que comprende un sólido que incluye una sal de un fármaco de bisfosfonato y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, en la que el sólido tiene una solubilidad en solución salina menor que aproximadamente 0, 05 % en peso como ácido bisfosfónico. El sólido puede ser amorfo, cristalino (en cuyo caso puede tener diversas estructuras cristalinas) o una mezcla de los mismos. En una realización, el sólido tiene un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 100 micrómetros.

1. Una composición farmacéutica adecuada para inyección en forma de una suspensión acuosa para la liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato, comprendiendo la composición: un sosoloide que contiene una sal de un fármaco de bisfosfonato; y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina inferior al 0, 05 % en peso en forma de ácido bisfosfónico para su uso como un medicamento.

2. Una composición farmacéutica adecuada para inyección en forma de una suspensión acuosa para la liberación sostenida de un fármaco de bisfosfonato, comprendiendo la composición: un sosoloide que contiene una sal de un fármaco de bisfosfonato; y una sal de un oxácido de fósforo pentavalente, teniendo el sosoloide una solubilidad en solución salina inferior al 0, 05 % en peso en forma de ácido bisfosfónico para su uso en la prevención o el tratamiento de una enfermedad ósea en un paciente.

3. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la enfermedad ósea es 15 osteoporosis.

4. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la suspensión acuosa está adaptada para la liberación del fármaco de bisfosfonato en el paciente durante un período prolongado de tiempo.

5. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el período de tiempo prolongado comprende dos meses o más.

6. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el tiempo

que la composición requiere para liberar el 50 % del fármaco indicado como N50 es superior a aproximadamente 15 días, y el tiempo que la composición requiere para liberar el 90 % del fármaco indicado como N90 es superior a aproximadamente 35 días.

7. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la concentración máxima Cmáx liberada por la composición es inferior a aproximadamente 10 μg/día, preferentemente aproximadamente 8 μg/día.

8. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición libera en un bolo inicial de menos de aproximadamente el 10 %, preferentemente libera un bolo inicial 35 de aproximadamente el 8 %.

9. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal del fármaco de bisfosfonato está presente en una cantidad inferior a aproximadamente el 50 % en peso.

10. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el fármaco de bisfosfonato comprende un compuesto representado por (HO) 2PO-R-OP (OH) 2, en donde la composición química del grupo funcional R dicta el fármaco de bisfosfonato en forma de ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico, ácido zoledrónico o ácido tiludrónico.

11. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de oxácido de fósforo pentavalente comprende una sal seleccionada del grupo que consiste en:

sales normales, sales ácidas, sales básicas y combinaciones de las mismas; sales de calcio, sales de cinc, sales de magnesio y combinaciones de las mismas; 50 fosfatos, pirofosfatos, metafosfatos, polifosfatos y combinaciones de los mismos; y sales anhidras, hidratos y combinaciones de hidratos.

12. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la sal de un oxácido de fósforo pentavalente está seleccionada del grupo que consiste en fosfato dicálcico dihidratado, fosfato 55 dicálcico anhidro, fosfato octacálcico, fosfato α-tricálcico, fosfato β-tricálcico, fosfato de calcio amorfo, hidroxiapatita deficiente en calcio, hidroxiapatita y fosfato tetracálcico.

13. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que el sosoloide tiene un tamaño medio de partícula inferior a aproximadamente 100 micrómetros. 60

14. La composición farmacéutica para su uso de acuerdo con una de las reivindicaciones anteriores, en la que la suspensión acuosa tiene un pH que varía de aproximadamente 6, 0 a aproximadamente 9, 5.