Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina.

Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina.

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas sólidas bucodispersables para la administración vía oral de melatonina,

sin toma simultánea de líquido y sin problemas de deglución, que utilizan crospovidona como aglutinante mayoritario y permiten incluir altas dosis de melatonina y otros principios activos como la vitamina E y el triptófano en comprimidos de reducido tamaño fabricados mediante compresión directa.

Composición farmacéutica bucodispersable de melatonina.

SECTOR DE LA TÉCNICA

La presente invención se enmarca dentro del sector farmacéutico y se refiere a composiciones bucodispersables que comprenden melatonina. En particular, se refiere a comprimidos bucodispersables que comprenden melatonina fabricados mediante compresión directa.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) , es una hormona derivada de la 5-hidroxitriptamina que se segrega fundamentalmente en la glándula pineal y la retina de los vertebrados durante las horas de oscuridad. Su importancia estriba en su capacidad de regular numerosos procesos fisiológicos relacionados con los ritmos biológicos y la función neuroendocrina.

La melatonina es útil para el tratamiento de distintas patologías, entre las que se encuentran la enfermedad de Parkinson (Molina-Carballo et al., 1997. J Pineal Res 23 (2) :97-105) o trastornos del ritmo circadiano. También es útil para la regulación de la respuesta inflamatoria, el tratamiento del síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) , el tratamiento del síndrome de disfunción orgánica múltiple (MODS) , el tratamiento de la sepsis en neonatos, el tratamiento de la sepsis en adultos, el tratamiento de infartos de miocardio, el tratamiento de daño mitocondrial, el tratamiento de edema pulmonar, el tratamiento de un fallo renal o hepático, o el tratamiento de la situación de estrés oxidativo, y particularmente durante la cirugía abdominal (ES201130791) , o para el tratamiento y prevención de mucositis (ES201101158) .

Por tanto, a la vista de los resultados y de las evidencias científicas sobre el efecto, eficacia y seguridad de la administración de melatonina, resulta necesaria la elaboración de composiciones que admitan altas concentraciones de melatonina y faciliten su administración.

En el sentido de la presente invención, se entiende por comprimido bucodispersable, un comprimido que puede disgregarse en la boca, en ausencia de cualquier acción de masticación, en menos de 180 segundos, preferentemente en menos de 60 segundos, al contacto con la saliva formando una suspensión fácil de tragar.

Otro requisito que han de cumplir estas formas farmacéuticas es la de tener una resistencia mecánica adecuada, tanto para su manipulación como para el acondicionamiento secundario y conservación. Además deben presentar buenas características organolépticas para una mayor aceptación por parte del paciente. Los sabores desagradables se suelen enmascarar incorporando a la fórmula azúcares, que dan buen sabor y una viscosidad adecuada cuando se mezcla con la saliva, o saborizantes.

Numerosas personas tienen dificultades para tragar los comprimidos convencionales, a menudo de tamaño nada despreciable, por ejemplo los niños y las personas mayores. Los problemas relacionados con la ingestión de medicamentos (ahogo, paso por otro conducto, sofoco por obstrucción de la garganta) son a menudo la causa de una mala aceptación de la posología, incluso de una suspensión del tratamiento. Los comprimidos bucodispersables permiten solventar estos problemas ya que, entre otras ventajas, permiten su administración a pacientes con dificultades para la deglución y tienen una aceptación elevada por parte del paciente. Además al utilizar estos comprimidos mejora la biodisponibilidad del principio activo, un aspecto muy interesante en la administración de melatonina.

Respecto a la elaboración de comprimidos bucodispersables, podemos encontrar diversos procedimientos. Entre ellos, la compresión directa es el procedimiento más sencillo y económico debido a que se requiere un menor número de pasos de procesamiento en comparación a otras técnicas tales como la granulación vía húmeda o seca, la compactación por rodillo, la técnica de liofilizado y la de polisacáridos entrecruzados. La mayoría de los principios activos no pueden comprimirse directamente debido a una carencia de flujo, propiedades cohesivas y lubricación. Por lo tanto, para poder fabricar comprimidos de forma satisfactoria es necesario mezclarlos con otros ingredientes directamente compresibles.

Para la elaboración de este tipo de comprimidos y utilizando esta técnica de obtención (la compresión directa) es necesario el uso de excipientes superdisgregantes, para facilitar la disgregación de estas formas galénicas y además la adición de azúcares para mejorar las características organolépticas de los comprimidos bucodispersables. Las dificultades encontradas para la fabricación de tales comprimidos residen en el hecho de que es muy difícil obtener comprimidos que presenten características físicas constantes, reproducibles y compatibles con las necesidades de manipulación típicas de los comprimidos. Las mezclas de excipientes normalmente utilizadas en galénica conducen a comprimidos de elevada dureza, totalmente inadaptada para una disgregación rápida en la cavidad bucal.

Una de las limitaciones que se destacan para este tipo de composiciones bucodispersables, es que el principio activo debe ser de pequeño peso para que la disgregación sea muy rápida.

La crospovidona es una sustancia insoluble y químicamente inerte. Se trata de un polímero sintético formado por grupos lineales Etinil y Pirrolidona. En farmacia se suele aplicar como antidarréico ya que es capaz de formar una capa protectora sobre la mucosa gastrointestinal, que impide la acción de las sustancias irritantes sobre la misma, evitando a través de este mecanismo la peristalsis acelerada del intestino y, como consecuencia, el fenómeno diarreico.

En galénica, la crospovidona no suele usarse como aglutinante, ya que se caracteriza por ser buen disgregante y siempre se emplea combinado con otros excipientes aglutinantes.

Existen comprimidos de melatonina bucodispersables en el mercado como Dormir forte®, con 5 mg de melatonina, cuya composición comprende celulosa microcristalina (aglutinante) , povidona (disgregante) , estearato magnésico (lubricante) , talco (lubricante y diluyente) , isomalt (edulcorante) y croscarmelosa sódica (diluyente) o Somnio® Flash, comprimidos bucodispersables con 1, 9 mg de melatonina, cuya formulación, más compleja, comprende celulosa microcristalina (aglutinante) , almidón de maíz (disgregante) , polivinil-polipirrolidona (disgregante/aglutinante) , clorhidrato de piridoxina (vitamina B6) , manitol (edulcorante) y aromas, junto con un agente de recubrimiento que comprende sales sódicas de ácidos grasos .

Los inventores no conocen comprimidos bucodispersables de melatonina que utilicen crospovidona como aglutinante mayoritario o único aglutinante.

OBJETO DE LA INVENCIÓN

La presente invención tiene por objeto una forma farmacéutica sólida bucodispersable para la administración vía oral de melatonina, así como un derivado, una sal, un profármaco o un solvato de melatonina, sin toma simultánea de un vaso de agua y sin problemas de deglución.

El término “profármaco” tal como se usa en esta solicitud se define en el presente documento como que significa un compuesto químico que ha experimentado una derivación química tal como una sustitución o adición de un grupo químico adicional para cambiar (para uso farmacéutico) cualquiera de sus propiedades fisicoquímicas, tales como la solubilidad o biodisponibilidad, por ejemplo derivados de éster, de éter o de amida de un compuesto activo que proporcionan el propio compuesto activo tras la administración a un sujeto. Los expertos en la materia conocen ejemplos de métodos bien conocidos de producción de un profármaco de un compuesto activo dado y pueden encontrarse por ejemplo en Krogsgaard-Larsen et al., Textbook of Drug design and Discover y , Taylor & Francis (abril de 2002) .

Profármacos particularmente favorecidos son aquéllos que aumentan la biodisponibilidad de los compuestos de esta invención cuando se administran tales compuestos a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado por vía oral se absorba más fácilmente en la sangre) o que mejoran el suministro del compuesto original a un compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) con respecto a las especies originales.

El término “solvato” según esta invención ha de entenderse como que significa cualquier forma de melatonina según la invención que tiene otra molécula (lo más probablemente un diluyente polar) unido por medio de un enlace no covalente. Los ejemplos de tales solvatos incluyen hidratos y alcoholatos, por ejemplo metanolatos.

Es posible sintetizar sales farmacéuticamente aceptables a partir de la melatonina mediante métodos químicos convencionales, generalmente, haciéndola... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina que contiene, con respecto al peso total de la composición,

• Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina.

• Entre un 10% y 30% en peso de excipientes aglutinantes que a su vez comprenden entre un 50% y un 100% en peso de crospovidona.

2. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que contiene, con respecto al peso total de la composición,

• Entre un 2% y un 40% en peso de melatonina

• Entre un 10% y 30% en peso de crospovidona, preferentemente entre un 13% y un 28%.

3. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que además comprende vitamina E

4. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que comprende, respecto al peso total del la composición más del 10% en peso de vitamina E.

5. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 que además comprende triptófano.

6. Composición farmacéutica sólida bucodispersable que comprende melatonina según reivindicación anterior que comprende, respecto al peso total del la composición más del 70% en peso de triptófano.

7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque se presenta en forma de comprimido.

8. Comprimidos según la reivindicación anterior, caracterizados porque se obtienen por compresión directa.

9. Comprimidos según la reivindicación anterior, caracterizados porque su dureza se encuentra entre 10 y 60 Newton, preferentemente entre 30 y 56, 4 Newton.

10. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para la fabricación de un medicamento.

11. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según reivindicaciones 3 ó 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Duchenne.

12. Uso de la composición farmacéutica sólida bucodispersable de melatonina según reivindicaciones 5 ó 6 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías asociadas a la producción de serotonina, preferentemente ansiedad, insomnio y estrés.