Combinaciones farmacéuticas de un antagonista del receptor de angiotensina y un inhibidor de la NEP.

Hemipentahidrato de [3-((1S,3R)-1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil)propionato-(S)-3'-metil-2'- (pentanoil{2"-(tetrazol-5-ilato)bifenil-4'-ilmetil}amino)butirato] de trisodio en la forma cristalina

Combinaciones farmacéuticas de un antagonista del receptor de angiotensina y un inhibidor de la NEP

Antecedentes de la invención Campo de la invención La presente invención está dirigida a compuestos de doble acción y combinaciones de los bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores de la endopeptidasa neutra, en particular, una molécula de doble acción en donde el bloqueador del receptor de angiotensina y el inhibidor de endopeptidasa neutra están vinculados a través de enlace no covalente, o complejos supramoleculares de bloqueadores del receptor de la angiotensina e inhibidores de la endopeptidasa neutra, también descritos como profármacos vinculados, tales como sales mezcladas o cocristales, así como a combinaciones farmacéuticas que contienen un compuesto o combinación de doble acción, los métodos de preparación de tales compuestos de doble acción y métodos de tratamiento a un sujeto con tal compuesto de doble acción o combinación. Específicamente, la invención está dirigida a un compuesto de doble acción o complejo supramolecular de dos agentes activos que tienen la misma o diferentes modos de acción en una molécula.

Antecedentes relacionados con la Técnica La angiotensina II es una hormona que hace que los vasos sanguíneos se contraigan. Esto, a su vez, puede resultar en presión sanguínea alta y la tensión en el corazón. Se sabe que la angiotensina II interactúa con receptores específicos en la superficie de las células objetivo. Dos subtipos de receptores para la angiotensina II, es decir, AT1 y AT2, han sido identificados hasta el momento. En los últimos tiempos, se han hecho grandes esfuerzos para identificar sustancias que se enlazan al receptor AT1. Bloqueadores de los receptores de la angiotensina (ARBs, antagonistas de la angiotensina II) son ahora conocidos para prevenir la angiotensina II a partir del enlazamiento a sus receptores en las paredes de los vasos sanguíneos, lo que resulta en la presión arterial baja. Debido a la inhibición del receptor AT1, estos antagonistas pueden utilizarse, por lo tanto, como antihipertensivos o para el tratamiento de falla cardíaca congestiva, entre otras indicaciones.

La endopeptidasa neutra (EC 3.4.24.11; encefalinasa; atriopeptidasa; NEP) es una metaloproteasa que contiene zinc que escinde una variedad de sustratos peptídicos en el lado amino de los residuos hidrófobos [véase Pharmacol Rev, Vol. 45, p. 87 (1993) ]. Los sustratos para esta enzima incluyen, pero no se limitan a, péptido natriurético atrial (ANP, también conocido como ANF) , péptido natriurético cerebral (BNP) , met- y leu-encefalina, bradiquinina, neuroquinina A, endotelin-1 y la sustancia P. El ANP es un potente agente vasorrelajante y natriurético [véase J Hypertens, Vol. 19, p. 1923 (2001) ]. La infusión de ANP en sujetos normales dio como resultado un reproducible, aumento marcado de la natriuresis y la diuresis, que incluye el incremento en la excreción fraccional de sodio, la rata de flujo urinario y la rata de filtración glomerular [véase J Clin Pharmacol, Vol. 27, p. 927 (1987) ]. Sin embargo, el ANP tiene una vida media corta en la circulación, y la NEP en membranas de la corteza de riñón ha demostrado ser la principal enzima responsable de la degradación de este péptido [véase Peptides, Vol. 9, p. 173 (1988) ]. Por lo tanto, los inhibidores de la NEP (inhibidores de la endopeptidasa neutra, NEPi) deben incrementar los niveles de plasma del ANP y, por lo tanto, se espera que inducen efectos natriuréticos y diuréticos.

Mientras sustancias, tales como bloqueadores de los receptores de angiotensina e inhibidores de la endopeptidasa neutra pueden ser útiles en el control de la hipertensión, la hipertensión esencial es una enfermedad poligénica y no siempre se controla adecuadamente por la monoterapia. En el año 2000, aproximadamente 333 millones de adultos en los países económicamente desarrollados y alrededor de 65 millones de Estadounidenses (1 de cada 3 adultos) tenían la presión arterial alta [véase Lancet, Vol. 365, p. 217 (2005) ; and Hypertension, Vol. 44, p. 398 (2004) ]. La enfermedad vascular hipertensiva prolongada y descontrolada conduce por último a una variedad de cambios patológicos en los órganos objetivos, tales como el corazón y el riñón. La hipertensión sostenida puede conducir también a una ocurrencia incrementada de apoplejía. Por lo tanto, existe una fuerte necesidad de evaluar la eficacia de la terapia antihipertensiva, un examen de puntos finales cardiovasculares adicionales, más allá de los de disminuir la presión arterial, para obtener una mayor visión de los beneficios del tratamiento combinado.

La naturaleza de las enfermedades vasculares hipertensivas es multifactorial. Bajo ciertas circunstancias, se han combinado los fármacos con diferentes mecanismos de acción. Sin embargo, sólo teniendo en cuenta una combinación de fármacos que tienen diferentes modos de acción no conduce necesariamente a combinaciones con efectos ventajosos. En consecuencia, hay una necesidad de terapia de combinación eficaz el cual no tiene efectos secundarios deletéreos.

La WO03/059345 divulga combinaciones farmacéuticas que comprenden valsartan o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEP) o sales farmacéuticamente efectivas de los mismos, opcionalmente en la presencia de un vehículo farmacéuticamente aceptable y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

Resumen de la invención La presente invención se relaciona a un compuesto de doble acción, tal como un complejo supramolecular, que comprende:

(a) un antagonista del receptor de angiotensina;

(b) un inhibidor de endopeptidasa neutra (NEPi) ; y

(c) un catión farmacéuticamente aceptable,

En un primer aspecto de la invención, el compuesto de doble acción es hemipentahidrato [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3’-metil-2’- (pentanoil{2"- (tetrazol-5-ilato) bifenil-4’ilmetil}amino) butirato] de sodio en la forma cristalina.

La presente invención también está dirigida a un método para preparar el compuesto de doble acción según el primer aspecto de la invención, dicho método comprende las etapas de:

(i) disolviendo etil éster del ácido (S) -N-valeril-N-{[2'- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil}-valina y (2R, 4S) -5-bifenil-4-il4- (3-carboxi-propionilamino) -2-metil-pentanoico en un solvente adecuado;

(ii) disolviendo un compuesto básico de Na en un solvente adecuado;

(iii) combinando las soluciones obtenidas en las etapas (i) y (ii) ;

(iv) precipitación del sólido, y secado del mismo para obtener el compuesto de doble acción, o alternativamente la obtención del compuesto de doble acción mediante el intercambio de solventes empleados en las etapas (i) y (ii) por

(iva) evaporando la solución resultante hasta sequedad;

(va) redisolviendo el sólido en un solvente adecuado;

(via) precipitación del sólido y secado del mismo para obtener el compuesto de doble acción.

El antagonista del receptor de la angiotensina y el NEPi tienen grupos ácidos los cuales facilitan la formación del compuesto de doble acción, tales como el complejo supramolecular de la presente invención. En la invención, el antagonista del receptor de angiotensina es valsartan y el NEPi es etil éster del ácido (2R, 4S) -5-bifenil-4-il-4- (3carboxi-propionilamino) -2-metil-pentanoico (también conocido como etil éster del ácido N- (3-carboxi-1-oxopropil) (4S) -p-fenilfenilmetil) -4-amino-2R-metilbutanoico) . Preferiblemente, el compuesto de doble acción, en particular el complejo supramolecular, es una sal mixta o un co-cristal.

En un segundo aspecto, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende

(a) el compuesto de doble acción mencionado anteriormente y

(b) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

En un tercer aspecto, esta invención está dirigida al compuesto de doble acción de acuerdo con la reivindicación 1 para uso en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o condición , tales como hipertensión, fallo cardíaco (aguda y crónico) , fallo cardíaco congestivo, disfunción ventricular izquierda y cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación atrial, aleteo atrial, remodelación vascular perjudicial, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (estable o inestable) , insuficiencia renal (diabética y no diabética) , fallo cardiaco, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria,... [Seguir leyendo]

1. Hemipentahidrato de [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4-ilmetil-3-etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3’-metil-2’ (pentanoil{2”- (tetrazol-5-ilato) bifenil-4’-ilmetil}amino) butirato] de trisodio en la forma cristalina.

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene una unidad asimétrica que comprende seis unidades de fórmula C48H55N6O8Na3•2.5 H2O.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizado por

un espectro de Infrarrojo con Transformadas de Fourier con Reflexión Total Atenuada (ATR-FTIR) que tiene las siguientes bandas de absorción expresadas en números de onda recíprocos (cm-1) ( ± 2 cm-1) : 1711 (st) , 1637 (st) , 1597 (st) , 1401 (st) .

4. El compuesto de la reivindicación 3 caracterizado por

un espectro de Infrarrojo con Transformadas de Fourier con Reflexión Total Atenuada (ATR-FTIR) que tiene las siguientes bandas de absorción expresadas en números de onda recíprocos (cm-1) ( ± 2 cm-1) : 2956 (w) , 1711 (st) , 1637 (st) , 1597 (st) , 1488 (w) , 1459 (m) , 1401 (st) , 1357 (w) , 1295 (m) , 1266 (m) , 1176 (w) , 1085 (m) , 1010 (w) , 1942 (w) , 907 (w) , 862 (w) , 763 (st) , 742 (m) , 698 (m) , 533 (st) .

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por

un patrón de difracción de polvo de rayos X tomados con un difractómetro de polvo Scintag XDS2000 que comprende los siguientes intervalos del plano entre red: d en [Å] (± 0.1 Å) : 21.2 (s) , 17.0 (w) , 7.1 (s) , 5.2 (w) , 4.7 (w) , 4.6 (w) , 4.2 (w) , 3.5 (w) , 3.3 (w) .

6. Una composición farmacéutica que comprende

(a) el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5; y

(b) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en donde el aditivo farmacéuticamente aceptable se selecciona del grupo que consiste de diluyentes o agentes de relleno, desintegrantes, deslizantes, lubricantes, aglutinantes, colorantes y combinaciones de los mismos.

8. Un método para preparar el compuesto de doble acción de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, dicho método que comprende las etapas de:

(i) disolviendo (S) -N-valeril-N-{[2’- (1H-tetrazol-5-il) -bifenil-4-il]-metil}-valina y etil éster del ácido (2R, 4S) -5-bifenil-4-il4- (3-carboxi-propionilamino) -2-metil-pentanoico en un solvente adecuado;

(ii) disolviendo un compuesto básico de Na en un solvente adecuado;

(iii) combinando las soluciones obtenidas en las etapas (i) y (ii) ;

(iv) precipitación del sólido, y secado del mismo para obtener el compuesto de doble acción, o alternativamente la obtención del compuesto de doble acción mediante el intercambio de solventes empleado en las etapas (i) y (ii) por (iva) evaporando la solución resultante hasta sequedad;

(va) redisolviendo el sólido en un solvente adecuado; (via) precipitación del sólido y secado del mismo para obtener el compuesto de doble acción.

9. El método de la reivindicación 8 en donde el solvente adecuado en las etapas (i) y/o (va) es acetona.

10. El método de la reivindicación 8 o 9, en donde el compuesto básico de Na es NaOH, Na2CO3, NaHCO3, NaOMe, NaOAc o NaOCHO.

11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso en un método de tratamiento o prevención de una condición o enfermedad seleccionada del grupo que consiste de hipertensión, falla cardíaca (aguda y crónica) , falla cardiaca congestiva, disfunción ventricular izquierda, cardiomiopatía hipertrófica, miopatía cardíaca diabética, arritmias supraventriculares y ventriculares, fibrilación atrial, aleteo atrial, remodelación vascular

perjudicial, infarto de miocardio y sus secuelas, aterosclerosis, angina (estable o inestable) , insuficiencia renal (diabética y no diabética) , falla cardiaca, angina de pecho, diabetes, aldosteronismo secundario, hipertensión pulmonar primaria y secundaria, nefropatía diabética, glomerulonefritis, escleroderma, esclerosis glomerular, proteinuria de enfermedad renal primaria, hipertensión vascular renal, retinopatía diabética, migraña, enfermedad

vascular periférica, enfermedad de Raynaud, hiperplasia luminal, disfunción cognitiva, glaucoma y apoplejía.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 para uso en un método de tratamiento de la hipertensión.

13. Una composición farmacéutica que comprende

(a) el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5;

(b) un agente terapéutico seleccionado de un antidiabético, un agente hipolipidémico, un agente anti-obesidad y un 10 agente antihipertensivo; y

(c) al menos un aditivo farmacéuticamente aceptable.

14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13 en donde el agente terapéutico es besilato de amlodipina.

15. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 13, en don el agente terapéutico es 15 hidroclorotiazida.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 para uso en un método de tratamiento de fallo cardíaco (agudo y crónico) .

Figura 1: célula unitaria del complejo supramolecular de hemipentahidrato de [3- ( (1S, 3R) -1-bifenil-4-ilmetil-3etoxicarbonil-1-butilcarbamoil) propionato- (S) -3’-metil-2’- (pentanoil{2”- (tetrazol-5-ilato) bifenil-4’-ilmetil}amino) butirato] de trisodio que comprende dos unidades asimétricas Gris = átomo de carbono; azul = átomo de nitrógeno; rojo = átomo de oxígeno; violeta = átomo de sodio