Anticuerpo anti-glipicano 3.

Un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que uno o más de los restos de aminoácidos seleccionados a partir del grupo compuesto por la serina de la posición 239,

la serina de la posición 298, la lisina de la posición 326, la alanina de la posición 330 y la isoleucina de la posición 332 en la región Fc se sustituyen por otros restos de aminoácidos, en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.º 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.º 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.º 25 de la cadena H y comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.º 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.º 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.º 28 de la cadena L.

Anticuerpo anti-glipicano 3

CAMPO TïCNICO

La presente invenciïn se refiere a un anticuerpo anti-glipicano 3. Especïficamente, la presente invenciïn se refiere a un anticuerpo anti-glipicano 3 que presenta modificaciones en la secuencia de aminoïcidos de la regiïn Fc y muestra un aumento de la actividad ADCC.

ANTECEDENTES

Glipicano 3 (GPC3) es un miembro de la familia de proteoglicanos de heparïn sulfato que aparecen en la superficie de las cïlulas y se sugiere que GPC3 puede participar en la divisiïn celular durante el desarrollo y crecimiento de las 15 cïlulas cancerosas aunque su funciïn aïn no se ha aclarado bien.

Se ha encontrado que un determinado anticuerpo que se une a GPC3 tiene un efecto de inhibiciïn del crecimiento celular a travïs de su actividad ADCC (citotoxicidad dependiente de anticuerpo) y CDC (citotoxicidad dependiente de complemento) (documento WO2003/000883, incorporado en este documento como referencia en su integridad) .

En el caso en que se desarrolla un agente antineoplïsico utilizando la actividad citotïxica de un anticuerpo, es deseable que el anticuerpo utilizado presente un aumento de la actividad ADCC. Por tanto, es deseable un anticuerpo anti-GPC3 que presente un aumento de la actividad citotïxica para el anticuerpo que reconoce GPC3.

Un objeto de la invenciïn es proporciïn un anticuerpo anti-GPC3 que presenta un aumento de la citotoxicidad en comparaciïn con los anticuerpos convencionales.

RESUMEN

Se ha encontrado que puede obtenerse un anticuerpo anti-glipicano 3 con un aumento de la actividad ADCC

modificando la secuencia de aminoïcidos en la regiïn Fc del anticuerpo. En un aspecto, la presente invenciïn proporciona un anticuerpo anti-glipicano 3 como se define en las reivindicaciones en las que uno o mïs de los restos de aminoïcidos en las posiciones 239, 298, 326, 330 y 332 en la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos. La presente descripciïn proporciona un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por: a) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que el resto de aminoïcido de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituye por

otro resto de aminoïcido; b) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 330 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 298 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos; d) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 326 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 298, 326 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos. La presente descripciïn proporciona un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por: a) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc; b) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, leucina en la posiciïn 330 y ïcido

glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, alanina en la posiciïn 298 y ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc; d) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, treonina en la posiciïn 326 y ïcido

glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc; e) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, alanina en la posiciïn 298, ïcido glutïmico en la posiciïn 326 y ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

La presente descripciïn proporciona un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que el resto de aminoïcido de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituye por ïcido glutïmico;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 330 y 332 de la regiïn Fc estïn sustituidos por ïcido aspïrtico, leucina y ïcido glutïmico, respectivamente;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 298 y 332 de la regiïn Fc estïn sustituidos por ïcido aspïrtico, alanina y ïcido glutïmico, respectivamente;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 326 y 332 de la regiïn Fc estïn sustituidos por ïcido aspïrtico, treonina y ïcido glutïmico, respectivamente;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 298, 326 y 332 de la regiïn Fc estïn sustituidos por ïcido aspïrtico, alanina, ïcido glutïmico y ïcido glutïmico, respectivamente.

La presente descripciïn proporciona un agente antineoplïsico que comprende el anticuerpo anti-glipicano 3 de la invenciïn y un vehïculo farmacïuticamente aceptable, asï como un procedimiento de tratamiento de un paciente con cïncer que comprende la administraciïn al paciente del agente antineoplïsico de la invenciïn.

Ademïs, la presente descripciïn proporciona un procedimiento para producir un anticuerpo anti-glipicano 3 con un aumento de la citotoxicidad que comprende:

i) cultivar una cïlula huïsped manipulada genïticamente para expresar un polinucleïtido que codifica un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que uno o mïs de los restos de aminoïcidos en las posiciones 239, 298, 326, 330 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos; y

ii) aislar el anticuerpo a partir del cultivo.

En otro aspecto, la presente invenciïn proporciona un procedimiento como se define en las reivindicaciones para 35 producir un anticuerpo anti-glipicano 3 con un aumento de citotoxicidad que comprende:

i) cultivar una cïlula huïsped manipulada genïticamente para expresar un polinucleïtido que codifica un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que el resto de aminoïcido de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituye por otro resto de aminoïcido;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 330 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 298 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 326 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que los restos de aminoïcidos de las posiciones 239, 298, 326 y 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos; y

ii) aislar el anticuerpo a partir del cultivo.

En otro aspecto, la presente invenciïn proporciona un procedimiento como se define en las reivindicaciones para producir un anticuerpo anti-glipicano 3 con un aumento de la citotoxicidad que comprende:

i) cultivar una cïlula huïsped manipulada genïticamente para expresar un polinucleïtido que codifica un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido glutïmico de la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico de la posiciïn 239, leucina de la posiciïn 330 y ïcido glutïmico de la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico de la posiciïn 239, alanina de la posiciïn 298 y ïcido glutïmico de la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico de la posiciïn 239, treonina de la posiciïn 326 y ïcido glutïmico de la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene ïcido aspïrtico de la posiciïn 239, alanina de la posiciïn 298, ïcido glutïmico de la posiciïn 326 y ïcido glutïmico de la posiciïn 332 de la regiïn Fc; y

ii) aislar el anticuerpo a partir del cultivo.

Aïn en otro aspecto, la presente invenciïn proporciona un anticuerpo anti-glipicano 3 como se define en las reivindicaciones seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 que contiene el dominio CH2-CH3 que comprende la secuencia de aminoïcidos mostrada en la SEC ID N.ï... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que uno o mïs de los restos de aminoïcidos seleccionados a partir del grupo compuesto por la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298, la lisina de la posiciïn 326,

la alanina de la posiciïn 330 y la isoleucina de la posiciïn 332 en la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos, en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L.

2. Un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

(a) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituye por otro resto de aminoïcido;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la alanina de la posiciïn 330 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la lisina de la posiciïn 326 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298, la lisina de la posiciïn 326 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos, en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CRD1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L.

3. Un anticuerpo anti-glipicano 3 que presenta una o mïs sustituciones de los restos de aminoïcidos de la regiïn Fc, teniendo dicho anticuerpo el resto de aminoïcido seleccionado a partir del grupo compuesto por el ïcido aspïrtico de la posiciïn 239, la alanina de la posiciïn 298, la treonina de la posiciïn 326, la leucina de la posiciïn 330 y el ïcido glutïmico de la posiciïn 332, en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L.

4. Un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene un ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una leucina en la posiciïn 330 y un 45 ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene un ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una alanina en la posiciïn 298 y un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene un ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una treonina en la posiciïn 326 y un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene un ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una alanina en la posiciïn 298, un ïcido glutïmico en la posiciïn 326 y un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc,

en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CRD1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L.

5. Un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituye por ïcido glutïmico;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la alanina de la posiciïn 330 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por ïcido aspïrtico, leucina y ïcido glutïmico, respectivamente;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por ïcido aspïrtico, alanina y ïcido glutïmico, respectivamente;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la lisina de la posiciïn 326 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por ïcido aspïrtico, treonina y ïcido glutïmico, respectivamente;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298, la lisina de la posiciïn 326 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por ïcido aspïrtico, alanina, ïcido glutïmico y ïcido glutïmico, respectivamente,

en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CRD1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L.

6. Un agente antineoplïsico que comprende el anticuerpo anti-glipicano 3 segïn cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehïculo farmacïuticamente aceptable.

7. El agente antineoplïsico segïn la reivindicaciïn 6 para su uso en un procedimiento de tratamiento de un paciente con cïncer.

8. Un procedimiento para producir un anticuerpo anti-glipicano 3 con aumento de la citotoxicidad que 25 comprende:

i) cultivar una cïlula huïsped manipulada genïticamente para expresar un polinucleïtido que codifica un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que uno o mïs de la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298, la lisina de la posiciïn 326, la alanina de la posiciïn 330 y la isoleucina de la posiciïn 332 en la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos, en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L; y

ii) aislar el anticuerpo a partir del cultivo.

9. Un procedimiento para producir un anticuerpo anti-glipicano 3 con aumento de la citotoxicidad que comprende:

i) cultivar una cïlula huïsped manipulada genïticamente para expresar un polinucleïtido que codifica un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituye por otro resto de aminoïcido;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la alanina de la posiciïn 330 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la lisina de la posiciïn 326 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 en el que la serina de la posiciïn 239, la serina de la posiciïn 298, la lisina de la posiciïn 326 y la isoleucina de la posiciïn 332 de la regiïn Fc se sustituyen por otros restos de aminoïcidos, en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CRD1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L; y ii) aislar dicho anticuerpo a partir del cultivo.

10. Un procedimiento para producir un anticuerpo anti-glipicano 3 con aumento de la citotoxicidad que comprende:

i) cultivar una cïlula huïsped manipulada genïticamente para expresar un polinucleïtido que codifica un anticuerpo anti-glipicano 3 que presenta una o mïs sustituciones de los restos de aminoïcidos de la regiïn Fc, teniendo dicho anticuerpo el resto de aminoïcido seleccionado a partir del grupo compuesto por el ïcido aspïrtico de la posiciïn 239, la alanina de la posiciïn 298, la treonina de la posiciïn 326, la leucina de la posiciïn 330 y el ïcido glutïmico de la posiciïn 332, en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L; y

ii) aislar dicho anticuerpo a partir del cultivo.

11. Un procedimiento para producir un anticuerpo anti-glipicano 3 con aumento de la citotoxicidad que comprende:

i) cultivar una cïlula huïsped manipulada genïticamente para expresar un polinucleïtido que codifica un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por: 15 a) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene un ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una leucina en la posiciïn 330 y un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 con ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una alanina en la posiciïn 298 y un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 con un ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una treonina en la posiciïn 326 y un 25 ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc;

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 con ïcido aspïrtico en la posiciïn 239, una alanina en la posiciïn 298, un ïcido glutïmico en la posiciïn 326 y un ïcido glutïmico en la posiciïn 332 de la regiïn Fc, en el que el anticuerpo antiglipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID

N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprende regiones CRD1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L; y

ii) aislar dicho anticuerpo a partir del cultivo. 35

12. Un anticuerpo anti-glipicano 3 seleccionado a partir del grupo compuesto por:

a) un anticuerpo anti-glipicano 3 que tiene el dominio CH2-CH3 que comprende la secuencia de aminoïcidos mostrada en la SEC ID N.ï 34;

b) un anticuerpo anti-glipicano 3 que contiene el dominio CH2-CH3 que comprende la secuencia de aminoïcidos mostrada en la SEC ID N.ï 35;

c) un anticuerpo anti-glipicano 3 que contiene el dominio CH2-CH3 que comprende la secuencia de aminoïcidos 45 mostrada en la SEC ID N.ï 36;

d) un anticuerpo anti-glipicano 3 que contiene el dominio CH2-CH3 que comprende la secuencia de aminoïcidos mostrada en la SEC ID N.ï 37, y

e) un anticuerpo anti-glipicano 3 que contiene el dominio CH2-CH3 que comprende la secuencia de aminoïcidos mostrada en la SEC ID N. ï38,

en el que el anticuerpo anti-glipicano 3 comprende regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 23, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 24 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 25 de la cadena H y comprenden 55 regiones CDR1 como se muestra en la SEC ID N.ï 26, CDR2 como se muestra en la SEC ID N.ï 27 y CDR3 como se muestra en la SEC ID N.ï 28 de la cadena L.