Antagonistas de GH-RH fluorados.

Péptido seleccionado del grupo que tiene las fórmulas:

[R1-A0,

A1, A2, A6, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A15, A17, A19, A20, A21, A22, A23, 5 A27, A28, A29, A30] hGH-RH(1-30)- R2 en las que

R1 es PhAc, PhF5Ac, CH3(CH2)10CO, Ac, Tfa o Dca,

A0 es Dca, PhAc, PhF5Ac, (Dca-Ada), (CH3-(CH2)10-CO-Ada), (Ac-Ada), (PhAc-Ada) o (PhF5Ac-Ada)α-Ada, Amc, o está ausente,

A1 es L-Fpa, D-Fpa, Tyr, D-Tyr, His, D-His o Fpa5,

A2 es D-Arg, D-Har, D-Cit o D-Amp,

A6 es Fpa, Fpa5 o Cpa,

A8 es Asn, D-Asn, Cit, D-Cit, Gln, D-Gln, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Ala, D-Ala, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Abu, DAbu o Aib,

A9 es Har, D-Har, Arg, D-Arg, Fpa, D-Fpa, His, D-His, Amp, D-Amp, Gup o D-Gup,

A10 es Phe di o polifluorada (en el anillo aromático), Fpa2, Fpa3, Fpa4 o Fpa5,

A11 es His, D-His, Arg, D-Arg, Cit, D-Cit, Har, D-Har, Amp, D-Amp, Gup o D-Gup,

A12 es Lys, D-Lys, Lys(Me)2, Lys(iPr), Orn, D-Orn, Har, D-Har, Cit, D-Cit, Nle, D-Nle, Ala o D-Ala, A13 es Fpa o Val,

A15 es Fpa, Gly, Ala, Abu, Aib, Nle, Gln, Cit o His,

A17 es Leu o Glu,

A19 es Ala o Abu,

A20 es His, D-His, Arg, D-Arg, Har, D-Har, Amp, D-Amp, Cit o D-Cit,

A21 es Lys, D-Lys, Lys(Me)2, Lys(iPr), Orn, D-Orn, Har, D-Har, Cit o D-Cit,

A22 es Fpa, Leu, Tyr, Ala o Aib,

A23 es Fpa, Leu, Tyr, Ala o Aib,

A27 es Nle, Met, Leu, Ala, Abu, α-Apa, α-Ahea o α-Aoc,

A28 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Ser, Asn, Asp, Ala, Abu o Cit,

A29 es Arg, D-Arg, Har o Agm,

A30 es Arg, Ada, D-Arg, Har, Agm, o está ausente,

R2 es -NH2, u -OH,

siempre que cuando A17 es Leu y A30 es Ada, entonces A15 es distinto de Abu,

además siempre que si A29 es Agm entonces A30 y R2 están ausentes, y si A30 es Agm entonces R2 está ausente,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Campo de invención

La presente invención se refiere a análogos sintéticos fluorados novedosos de hGH-RH(1-3)NH2 que inhiben la liberación de hormona de crecimiento desde la hipófisis en mamíferos así como que inhiben la proliferación de cánceres humanos y que inhiben trastornos proliferativos hiperplásicos y benignos de diversos órganos, a través de un efecto directo sobre las células cancerosas y no malignas, y a composiciones terapéuticas que contienen estos péptidos novedosos y a su uso.

Antecedentes de la invención

La hormona liberadora de hormona de crecimiento (GH-RH) es un péptido que pertenece a la familia de secretina/glucagón de hormonas neuroendocrinas y gastrointestinales, una familia que también incluye el péptido intestinal vasoactivo (VIP), el péptido activador de adenilato ciclasa hipofisiaria (PACAP) y otros. El péptido GH-RH humano (hGH-RH) está compuesto por 44 residuos de aminoácido. El sitio de producción de GH-RH mejor conocido es el hipotálamo, pero se encontró que diversos órganos periféricos también lo sintetizan. hGH-RH también se produce, en ocasiones en grandes cantidades, por tejidos malignos humanos (cánceres) de origen diverso.

La GH-RH ejerce diversas funciones fisiológicas y fisiopatológicas. La GH-RH hipotalámica es una hormona de liberación endocrina que, actuando a través de receptores de GH-RH específicos sobre la hipófisis, regula la secreción de hormona de crecimiento (GH) hipofisiaria. Las funciones fisiológicas de GH-RH en tejidos extrahipofisiarios son menos claras. Sin embargo, existe una evidencia creciente del papel de GH-RH como factor de crecimiento autocrino/paracrino en diversos cánceres. Se han descrito receptores de variante de corte y empalme (SV) para GH-RH, diferentes de los expresados en la hipófisis, en una amplia variedad de cánceres humanos y en algunos órganos periféricos normales. Las acciones de GH-RH autocrina/paracrina tumoral podrían ejercerse sobre estos receptores. Además, receptores para VIP y otros, como receptores aún no identificados de esta familia, podrían ser todos dianas de GH-RH local.

En vista del papel de GH-RH como regulador endocrino de la liberación de GH, se han concebido estrategias terapéuticas novedosas, basadas en el uso de análogos agonistas y antagonistas de GH-RH, para el tratamiento de diversos estados patológicos.

GH es un polipéptido que tiene 191 aminoácidos que estimula la producción de diferentes factores de crecimiento, por ejemplo factor de crecimiento similar a insulina I (IGF-I), y por consiguiente promueve el crecimiento de numerosos tejidos (esqueleto, tejido conjuntivo, músculo y visceras) y estimula diversas actividades fisiológicas (aumentando la síntesis de ácidos nucleicos y proteínas, y aumentando la lipólisis, pero disminuyendo la secreción de urea). La liberación de GH hipofisiaria está bajo el control de factores de liberación e inhibición secretados por el hipotálamo, siendo los factores de liberación principales GH-RH y grelina, y siendo el factor de inhibición principal somatostatina.

GH se ha implicado en diversas enfermedades. Una enfermedad en la que GH está implicada es acromegalia, en la que están presentes niveles excesivos de GH. Los huesos faciales y de las extremidades agrandados de manera anómala, y los síntomas cardiovasculares de esta enfermedad pueden tratarse administrando un antagonista de GH- RH. Enfermedades adicionales que implican GH son retinopatía diabética y nefropatía diabética. El daño a la retina y los riñones respectivamente en estas enfermedades, que se cree que se debe a la hipersecreción de GH, da como resultado ceguera o reducción de la función renal. Este daño puede prevenirse o ralentizarse mediante la administración de una antagonista de GH-RH eficaz.

En un esfuerzo por intervenir en esta enfermedad y otros estados, algunos investigadores han intentado controlar los niveles de GH e IGF-I usando análogos de somatostatina, un inhibidor de la liberación de GH. Sin embargo, los análogos de somatostatina, si se administran solos, no suprimen los niveles de GH o IGF-I hasta un grado deseado. Si se administran en combinación con un antagonista de GH-RH, los análogos de somatostatina suprimirán los niveles de IGF-I mucho mejor.

Sin embargo, las aplicaciones principales de los antagonistas de GH-RH se encuentran en el campo del cáncer (revisado en Schally AV y Varga JL, Trends Endocrinol Metab 1: 383-391, 1999; Schally AV et al, Frontiers Neuroendocrinol 22: 248-291,21; Schally AV y Comaru-Schally AM, en: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, Bast Jr. RC, Gansler TS, Holland JF, Frei III E, Eds. Cáncer Medicine, 6a ed. Hamilton, Ontario: BC. Decker, Inc., 23, págs. 911-926). Los antagonistas de GH-RH inhiben la proliferación de tumores malignos mediante mecanismos endocrinos indirectos basándose en la inhibición de la liberación de GH hipofisiaria y dando como resultado la disminución de niveles en suero de GH e IGF-I, así como mediante efectos directos sobre el tejido tumoral.

GH-RH y sus receptores de variante de corte y empalme (SV) tumorales están presentes en cánceres humanos de pulmón, próstata, mama, ovario, endometrio, estómago, intestino, páncreas, riñón y hueso (véase Halmos G et al, Proc Nati Acad Sci USA 97: 1555-156, 2; Rekasi Z et al, Proc Nati Acad Sci USA 97: 1561-1566, 2; Schally AV et al, Frontiers Neuroendocrlnol 22: 248-291, 21; Schally AV y Comaru-Schally AM, en: Kufe DW, Pollock RE, Welchselbaum RR, Bast Jr. RC, Gansler TS, Holland JF, Frei III E, Eds. Cáncer Medicine, 6a ed. Flamllton, Ontario: BC. Decker, Inc., 23, págs. 911-926). Se ha mostrado o se sospecha que GFI-RFI tumoral actúa como factor de crecimiento autocrlno en estos tumores malignos. Los análogos antagonistas de GH-RH pueden Inhibir la actividad estimuladora de GH-RH y ejercer efectos antiproliferativos directos in vitro sobre células de cáncer, e in vivo sobre tumores. Los efectos antiproliferativos directos de los antagonistas de GH-RH se ejercen sobre receptores tumorales (sitios de unión). Además de los receptores de SV tumorales específicos para GH-RH, receptores para VIP y otros, como receptores aún no identificados de esta familia, son dianas de antagonistas de GH-RH.

Además de los efectos inhibidores endocrinos sobre GH e IGF-I en suero, se ha encontrado que los antagonistas de GH-RH reducen la producción autocrlna y paracrina de varios factores de crecimiento tumoral y/o regulan por diminución sus receptores. Estos factores de crecimiento incluyen IGF-I, IGF-II, GH, factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Por tanto, una alteración de los bucles estimuladores autocrinos/paracrinos basados en estos factores de crecimiento contribuye a la eficacia de antagonistas de GH-RH como agentes antitumorales.

IGF-I e IGF-II son factores de crecimiento autocrinos/paracrinos con efectos mitogénicos potentes sobre diversos cánceres. IGF-I también es un factor de crecimiento endocrino, y niveles elevados de IGF-I en suero se consideran un factor de riesgo epidemiológico para el desarrollo de cáncer de próstata, cáncer de pulmón y cáncer colorrectal. Está bien establecida la implicación de IGF-I (somatomedina-C) en cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de colon, tumores óseos y otros tumores malignos. No obstante, el control autocrino/paracrino de la proliferación por IGF-II también es un factor principal en muchos tumores. IGF-I e IGF-II ejercen sus efectos proliferativos y antiapoptóticos a través del receptor de IGF-I común. Los receptores para IGF-I están presentes en cánceres de mama, cánceres de próstata, cánceres de pulmón, cánceres de colon, tumores cerebrales, cánceres pancreáticos y en carcinomas de células renales humanos primarios. En varios cánceres experimentales, tales como aquellos de hueso, pulmón, próstata, riñón, mama, ovario, intestino, páncreas y cerebro, el tratamiento con antagonistas de GH- RH produce una reducción en los niveles de IGF-I y/o IGF-II, concomitante a la inhibición del crecimiento tumoral (revisado en Schally AV y Varga JL, Trends Endocrinol Metab 1: 383-391, 1999; Schally AV et al, Frontiers Neuroendocrinol 22: 248-291,21; Schally AV y Comaru-Schally AM, en: Kufe DW, Pollock RE, Weichselbaum RR, Bast Jr. RC, Gansler TS, Holland JF, Frei III E, Eds. Cáncer Medicine, 6a ed. Hamilton, Ontario: BC. Decker, Inc., 23, págs. 911-926). En algunos casos, la expresión de receptores de IGF-I también se disminuyó mediante antagonistas de GH-RH. Por tanto, la alteración de los bucles estimuladores endocrinos y autocrinos/paracrinos dependientes de IGF-I e IGF-II contribuye al efecto antitumoral de antagonistas de GH-RH.

En el modelo de cáncer de mama MXT,... [Seguir leyendo]

Péptido seleccionado del grupo que tiene las fórmulas:

[Ri-A°, A1, A2, A6, A8, A9, A1, A11, A12, A13, A15, R2

A17, A19, A2, A21, A22, A23, A27, A28, A29, A3] hGH-RH(1-3)-

en las que

Ri es PhAc, PhF5Ac, CH3(CH2)ioCO, Ac, Tfa o Dea,

A° es Dea, PhAc, PhF5Ac, (Dca-Ada), (CH3-(CH2)io-CO-Ada), (Ac-Ada), (PhAc-Ada) o (PhFsAc-AdaJro-Ada, Ame, o está ausente,

A1 es L-Fpa, D-Fpa, Tyr, D-Tyr, His, D-His o Fpa5,

A2 es D-Arg, D-Har, D-CIt o D-Amp,

A6 es Fpa, Fpa5 o Cpa,

A8 es Asn, D-Asn, Cit, D-CIt, Gln, D-GIn, Ser, D-Ser, Thr, D-Thr, Ala, D-Ala, N-Me-Ala, N-Me-D-Ala, Abu, D- Abu o Aib,

A9 es Fiar, D-FHar, Arg, D-Arg, Fpa, D-Fpa, His, D-His, Amp, D-Amp, Gup o D-Gup,

A1 es Phe di o polifluorada (en el anillo aromático), Fpa2, Fpa3, Fpa4 o Fpa5,

A11 es His, D-His, Arg, D-Arg, Cit, D-CIt, Fiar, D-Har, Amp, D-Amp, Gup o D-Gup,

A12 es Lys, D-Lys, Lys(Me)2, Lys(IPr), Orn, D-Orn, Fiar, D-Flar, Cit, D-Cit, Nle, D-Nle, Ala o D-Ala,

A13 es Fpa o Val,

A15 es Fpa, Gly, Ala, Abu, Aib, Nle, Gln, Cit o His,

A17 es Leu o Glu,

A19 es Ala o Abu,

A2 es His, D-His, Arg, D-Arg, Fiar, D-Har, Amp, D-Amp, Cit o D-Cit,

A21 es Lys, D-Lys, Lys(Me)2, Lys(IPr), Orn, D-Orn, Fiar, D-Har, Cit o D-Cit,

A22 es Fpa, Leu, Tyr, Ala o Aib,

A23 es Fpa, Leu, Tyr, Ala o Aib,

A27 es Nle, Met, Leu, Ala, Abu, a-Apa, a-Ahea o a-Aoc,

A28 es Arg, D-Arg, Har, D-Har, Ser, Asn, Asp, Ala, Abu o Cit,

A29 es Arg, D-Arg, Har o Agm,

A3 es Arg, Ada, D-Arg, Har, Agm, o está ausente,

R2 es -NH2, u -OH,

siempre que cuando A17 es Leu y A3 es Ada, entonces A15 es distinto de Abu,

además siempre que si A29 es Agm entonces A3 y R2 están ausentes, y si A3 es Agm entonces R2 está ausente,

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Péptido según la reivindicación 1, en el que uno o más de los sustituyentes A1, A6 y A1 son Fpa3, Fpa4, Fpa5 o 3,4,5-trifluoro-Phe y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Péptido según la reivindicación 2, en el que uno o más de los sustituyentes A1, A6 y A1 son o bien Fpa4 o bien Fpa5.

Péptido según la reivindicación 2, en el que el sustituyente en al menos un miembro del grupo que consiste en A1, A6 o A1, es Fpa4 o Fpa5.

Péptido según la reivindicación 2, en el que:

Ri es Ac, (Ac-Ada), PhAc y PhF5Ac,

A1 es Tyr o Fpa5,

A6 es Fpa5,

A8 es (Me-Ala),

A1 es Fpa5,

A15 es His,

A17 es Glu,

A3 es Ada o Agm,

R2 es -NH2 u -OH.

Péptido según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que tiene las fórmulas:

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.

Péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento de:

a. ) la supresión de niveles de GH en un paciente;

b. ) la supresión de niveles de IGF-I o IGF-II en el tejido tumoral de un paciente que tiene un cáncer que porta receptores para IGF-I;

c. ) la supresión de niveles de VEGF o FGF en el tejido tumoral de un paciente que tiene un cáncer;

d. ) la supresión de IGF-I en un paciente;

e. ) la supresión de niveles de IGF-I en suero en un paciente que tiene un cáncer que porta receptores para IGF-I;

f. ) la supresión de niveles de GH en un paciente que tiene un cáncer que porta receptores para IGF-I o GH;

g. ) para bloquear receptores para GH-RH en un paciente que tiene un cáncer que porta receptores para GH-RH; o

h. ) disminuir la aparición de reestenosis de vasos sanguíneos en un paciente.

Composición que puede administrarse farmacológicamente para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia, que comprende un péptido según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un portador farmacológicamente aceptable.

Composición según la reivindicación 9, para su uso en el tratamiento de

a. ) la supresión de niveles de GH en un paciente;

b. ) la supresión de niveles de IGF-I o IGF-II en el tejido tumoral de un paciente que tiene un cáncer

que porta receptores para IGF-I;

c. ) la supresión de niveles de VEGF o FGF en el tejido tumoral de un paciente que tiene un cáncer;

d. ) la supresión de IGF-I en un paciente;

e. ) la supresión de niveles de IGF-I en suero en un paciente que tiene un cáncer que porta receptores para IGF-I;

f. ) la supresión de niveles de GFI en un paciente que tiene un cáncer que porta receptores para IGF-I oGH;

g. ) para bloquear receptores para GH-RH en un paciente que tiene un cáncer que porta receptores para GFI-RFI; o

h. ) disminuir la aparición de reestenosis de vasos sanguíneos en un paciente.