Análogos de griseofulvina para el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la agregación centrosómica.

Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para tratar el cáncer en un paciente.

Análogos de griseofulvina para el tratamiento del cáncer mediante la inhibición de la agregación centrosómica Una desventaja de la terapia estándar actual del cáncer que usa cirugía, quimioterapia, quimioterapia de alta dosificación incluyendo trasplante de células madre, radiación y terapia con 131I-MIBG es la eficacia y la selectividad limitadas acompañadas por tasas de letalidad variables, según sea el caso. Por otra parte, comúnmente se encuentran efectos secundarios graves.

Los fármacos anticancerosos clásicos usan la proliferación/la división celular como un objetivo, destruyendo de ese modo todas las células que se dividen sin diferenciar entre células pertenecientes al tumor que se deben elegir como objetivo y tejidos normales. Esta falta de especificidad provoca la mayoría de los efectos secundarios conocidos e inevitables de los agentes quimioterapéuticos clásicos.

Hay una necesidad percibida desde hace tiempo de proporcionar o identificar compuestos que se puedan usar para el tratamiento del cáncer, cuyo modo de acción antitumoral no se base en los principios citotóxicos de la quimioterapia tradicional y que sean selectivos solo para células cancerosas, no para células no transformadas normales del cuerpo.

La griseofulvina (nombre del Chemical Abstract: (2-5-trans) -7-cloro-2, 4, 6-trimetoxi-6-metilespiro-[benzofuran-2 (3H) , 1- (2) -ciclohexeno]-3, 4-diona; Nº Ser. Chem. Abstr. 126-07-8; estructura química, véase la estructura (II) ) es un antibiótico natural producido por Penicillium griseofulvum así como otros microhongos y fue aislada en 1938.

La griseofulvina todavía se usa comúnmente en seres humanos para el tratamiento de dermatomicosis en la piel, el cabello y las uñas provocadas por Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. El modo de acción de los hongos no se entiende completamente, pero se ha observado que provoca un bloqueo reversible de la síntesis de proteínas y ácidos nucleicos y que su importante efecto sobre la mitosis se debe aparentemente a la desorganización de los microtúbulos de los husos. La dosis diaria para adultos es de 0, 5 a 1 g (20 mg/kg por semana máximos) ; en niños, es 10 mg/kg por semana. El tiempo de tratamiento depende del tipo y la localización de la infección, para infecciones capilares de 2 a 3 meses, para onicomicosis e infecciones ungueales se requieren aproximadamente 6 meses. La griseofulvina también se usa en medicina veterinaria contra infecciones por tiña (Trichophyton) .

La solicitud de patente WO 97/05870 divulga el uso de griseofulvina para inhibir el crecimiento de cánceres, particularmente en seres humanos. El compuesto se puede usar para inhibir el crecimiento de leucemia, tumores y células cancerosas. La divulgación de este solicitud se restringe a griseofulvina sola.

Oda divulga en J. Antibiot. 59 (2) , páginas 114-116 (2006) que un análogo de griseofulvina en el que el grupo metoxi en la posición 2â? se ha reemplazado por un grupo n-propoxi exhibe un efecto inhibidor más fuerte sobre células cancerosas que la propia griseofulvina. L. Mir y cols. presentan un efecto potenciado sobre células cancerosas para la 2â?- (2-yodoetoxi) griseofulvina (FEBS Letters 88 (1978) páginas 259 -263) .

Sin embargo, no se considera que el efecto inhibidor de la griseofulvina y sus derivados sea suficiente para permitir su uso en el tratamiento del cáncer. Además, ninguno de los documentos menciona una inhibición de la agregación centrosómica por estos compuestos.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar compuestos que puedan ser activos en el tratamiento del cáncer y que no se basen en los principios citotóxicos de la quimioterapia tradicional. Un objetivo adicional de la presente invención es el aporte de métodos para tratar el cáncer en los que el modo de acción antitumoral no se base en los principios citotóxicos de la quimioterapia tradicional. Por otra parte, las células cancerosas deben estar afectadas más selectivamente en comparación con células no transformadas "normales" del cuerpo. En casos particulares, los compuestos deben tener propiedades mejoradas para el tratamiento del cáncer en comparación con la griseofulvina conocida o sus análogos con actividad anticancerosa probada, con respecto a su actividad antitumoral así como con respecto al espectro de cánceres que pueden tratar.

Se describe que ciertos derivados de griseofulvina que tienen sustituyentes aromáticos o heterocíclicos en la posición 2â? (que preferiblemente están sustituidos adicionalmente) y/o ciertos sustituyentes en la posición 3â? muestran una actividad antitumoral potenciada que se caracteriza por una inhibición de la agregación centrosómica.

Algunos de estos compuestos son conocidos, en particular por tener una actividad antifúngica o dermatológica (véanse, p. ej., US-A 3.102.123; JP-A 03-255081; I. E. Page y S. E. Staniforth, The Chemical Society, Chemical Society, Letchworth, Hert. (1962) 1292 -1303; I. Dhanshri C. y cols., Indian Journal of Chemistr y Sect. A., 45 A (2006) 194 -201) , sin embargo, no se divulga actividad antitumoral en estos documentos.

La griseofulvina y/o análogos de la misma se divulgan en el contexto de los microtúbulos o el cáncer en Mir y cols.

(FEBS LETTERS (1978) 88 (2) : 259 -263) ; Chemical Abstracts, extracto nº : 1981: 526 579; US 2005/049 207 A1 y Rebacz B. y cols. (European Journal of Cancer, Suplemento (2006) 4 (6) : 43 -44) .

Según esto, la presente invención se refiere a: Un compuesto seleccionado de un grupo que consiste en:

** (Ver fórmula) **

y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para tratar el cáncer en un paciente.

Según esto, en un aspecto de la invención se proporciona un compuesto como el descrito anteriormente y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para tratar el cáncer en un paciente, preferiblemente administrando a un paciente que sufre dicha enfermedad una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el descrito anteriormente y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como un ejemplo para el compuesto más conocido próximo a los compuestos para el uso de la invención y que no se incluye en la presente invención está la griseofulvina según la fórmula (II)

** (Ver fórmula) **

Las variedades de cáncer que se pueden tratar con los compuestos que se definen anteriormente son enfermedades malignas humanas, preferiblemente neoplasias sólidas o enfermedades malignas hematológicas. Ejemplos de tales enfermedades malignas comprenden cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de mama, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de piel, melanoma, cáncer ovárico, cáncer cervical, sarcoma, sarcomas de huesos y tejidos blandos, leucemia, mieloma múltiple y linfoma, incluyendo linfomas tanto hodgkiniano como no hodgkiniano.

Básicamente, todas las enfermedades malignas humanas son objetivos potenciales para los inhibidores de la agregación centrosómica/la griseofulvina/los análogos de griseofulvina ya que casi todas las neoplasias malignas examinadas hasta la fecha tienen aberraciones de los centrosomas. Específicamente, se han presentado aberraciones de los centrosomas en tumores sólidos de diferente origen incluyendo cánceres de cerebro, de mama, 25 de pulmón, cervical, de colon, pancreático, del tracto biliar, de próstata y de cabeza y cuello. Además, se ha descrito que los sarcomas y las enfermedades malignas hematológicas, incluyendo linfomas hodgkiniano y no hodgkiniano, leucemias mieloides agudas y crónicas, leucemias linfocíticas crónicas y mielomas múltiples, tienen anormalidades centrosómicas. De forma importante, puesto que varias lesiones preneoplásticas, como neoplasias intraepiteliales cervicales, carcinoma ductal in situ de la glándula mamaria, adenomas colónico y pancreático, carcinomas preinvasivos in situ de la próstata, síndromes mielodisplásticos y gammapatías monoclonales de alcance indeterminado, contienen asimismo aberraciones de los centrosomas, la terapia anterior también podría servir para prevenir el avance de estas lesiones hasta carcinomas invasivos, leucemia o mieloma múltiple, respectivamente.

El término "composición farmacéutica" se denomina a veces "producto farmacéutico" o "medicamento" posteriormente en la presente memoria o en la técnica anterior. Dichos términos tendrán el mismo significado y se pueden usar intercambiablemente.

Los compuestos para el uso según la invención actúan como un inhibidor de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

** (Ver fórmula) **

y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para tratar el cáncer en un paciente.

2. El compuesto para el uso según la reivindicación 1, en el que el cáncer se selecciona de una neoplasia sólida y una enfermedad maligna hematológica.

3. El compuesto para el uso según la reivindicación 2, en el que dicho cáncer se selecciona de cáncer de cerebro, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de mama, cáncer esofágico, cáncer gástrico, cáncer de colon, cáncer de hígado,

cáncer de pulmón, cáncer renal, cáncer de páncreas, cáncer del tracto biliar, cáncer de próstata, cáncer de piel, melanoma, cáncer ovárico, cáncer cervical, sarcoma, sarcomas de huesos y tejidos blandos, leucemia, mieloma múltiple y linfoma, incluyendo linfomas tanto hodgkiniano como no hodgkiniano.

4. Una composición farmacéutica para el uso en un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto para el uso según la reivindicación 1 y opcionalmente portadores 15 y aditivos.