Agente para uso en la profilaxis de la aterosclerosis.

Un agente que comprende Ile-Pro-Pro y/o Val-Pro-Pro para uso en la profilaxis de la aterosclerosis.

Agente para uso en la profilaxis de la aterosclerosis La presente invención se refiere a un agente profiláctico para la arteriosclerosis, un inhibidor del engrosamiento de la túnica vascular íntima y un agente mejorador de la función del endotelio vascular que tienen un efecto de inhibición del engrosamiento de la túnica vascular íntima o de mejora de funciones del endotelio vascular, y de los que se espera que ejerzan un efecto anti-arteriosclerótico, así como a un alimento funcional que produce dichos efectos.

Las enfermedades ateroscleróticas, tales como el infarto de miocardio y el infarto cerebral, representan la mayor parte de las causas de muerte en Japón, junto con los cánceres. Los factores de riesgo para la arteriosclerosis incluyen hiperlipemia, hiperlipidemia, hipertensión, diabetes, hábito de fumar, obesidad, hiperuricemia, envejecimiento, estrés y similares, que están interrelacionados para causar una angiopatía. De este modo, incluso si cada factor de riesgo es pequeño, la acumulación de los factores aumenta aditiva y sinérgicamente el riesgo.

Se han identificado convencionalmente diversas funciones fisiológicas de la leche fermentada, las bacterias de ácido láctico y los productos de hidrólisis enzimática de la leche. Por ejemplo, en las Publicaciones 1 y 2 de Patente se presenta el efecto reductor del nivel de colesterol, en la Publicación 3 de Patente y la Publicación 1 de no Patente se presenta el efecto hipotensivo, y en la Publicación 4 de Patente se presenta el efecto antiestrés. En la Publicación 5 de Patente se describe que un producto de hidrólisis de caseína, que contiene aminoácidos libres y péptidos y ha sido obtenido al hidrolizar caseína de leche animal hasta que tiene una longitud media de cadena no superior a 2, 1 en términos del número de restos de aminoácido, presenta una actividad inhibitoria de la enzima conversiva de angiotensina I o un efecto hipotensivo. Estas publicaciones proporcionan información relativa a la mitigación de cada factor de riesgo para la arteriosclerosis.

Por otro lado, se prevé que la mera mitigación de uno de los anteriores factores de riesgo no dé lugar a la prevención del inicio de la arteriosclerosis. Por ejemplo, en las Publicaciones 2 y 3 de no Patente se presenta la ausencia de interrelación entre el nivel sanguíneo de colesterol y el inicio de la arteriosclerosis, en la Publicación 4 de no Patente se enseña que la supresión de la hipertensión no cambia el grado de la arteriosclerosis, y en la Publicación 5 de no Patente se describe que la administración de un inhibidor (enalapril) de la enzima conversiva de angiotensina I no da lugar a un efecto inhibitorio de la arteriosclerosis.

En consecuencia, aun cuando se sabe que el particular producto de hidrólisis de caseína descrito en la Publicación 5 de Patente mitiga cada factor de riesgo para la arteriosclerosis, esto no significa que el particular producto de hidrólisis de caseína descrito tenga un efecto anti-arteriosclerótico.

Una arteria está esencialmente compuesta de la túnica adventicia, la túnica media que incluye la capa de músculo liso que causa que el vaso sanguíneo se dilate y se constriña, y la túnica íntima en contacto directo con la sangre y que incluye la capa de células endoteliales, que ordena a la capa de músculo liso de la túnica media. Se está revelando recientemente que las células endoteliales de la túnica íntima controlan diversas órdenes relativas a funciones vasculares, tales como la fibrinólisis y la coagulación de la sangre, la dilatación y constricción de vasos sanguíneos, la inhibición y el desarrollo de inflamación, y la proliferación y regresión de vasos sanguíneos. Se cree que las funciones del endotelio vascular están asociadas con la arteriosclerosis y otras diversas enfermedades. Por lo tanto, se espera que una mejora de las funciones del endotelio vascular pueda prevenir la arteriosclerosis.

La arteriosclerosis es una patología en que la pared arterial se engrosa hasta que se reduce su elasticidad. En particular, la aterosclerosis se caracteriza por un engrosamiento en forma de granos (ateroma) de la zona arterial subíntima y produce síntomas de flujo sanguíneo reducido o alterado. Se ha considerado recientemente que dichos síntomas se atribuyen a una lesión o una función disminuida de células del endotelio vascular.

Por lo tanto, se puede esperar que la inhibición del engrosamiento del endotelio vascular mitigue o evite el inicio de la aterosclerosis.

Se sabe que la medición diagnóstica de las funciones del endotelio vascular en un ser humano bajo condiciones no perjudiciales se lleva a cabo mediante pletismografía, como se describe en la Publicación 6 de no Patente. La pletismografía es un método para determinar las funciones de las células endoteliales a través de la capacidad de vasodilatación, utilizando el fenómeno de que, cuando el flujo de sangre arterial se detiene temporalmente, aumenta la cantidad de la sustancia vasodilatadora generada y liberada por las células endoteliales, lo que aumenta transitoriamente el flujo sanguíneo, y cuando las funciones endoteliales están deterioradas, disminuye la liberación de la sustancia vasodilatadora, lo que da lugar a un flujo sanguíneo reducido.

Publicación 1 de Patente: JP-2003-306436-A.

Publicación 2 de Patente: JP-2002-65203-A.

Publicación 3 de Patente: JP-2005-52090-A.

Publicación 4 de Patente: JP-10-45610-A.

Publicación 5 de Patente: WO 2005-102542-A.

Publicación 1 de no Patente: American Journal of Clinical Nutrition 64 (1996) , páginas 767-771.

Publicación 2 de no Patente: Shoku no Kagaku 257 (1999) , páginas 20-25.

Publicación 3 de no Patente: Atherosclerosis 151 (2000) , páginas 501-508.

Publicación 4 de no Patente: Circulation 104 (2001) , páginas 2391-2394.

Publicación 5 de no Patente: International Journal of Cardiology 81 (2001) , páginas 107-115.

Publicación 6 de no Patente: The American Journal of Cardiology 87 (2001) , páginas 121-125.

En el Documento JP 06 040 944 A se describe cómo obtener un inhibidor industrialmente eficaz de la enzima conversiva de angiotensina, capaz de presentar una excelente actividad inhibidora de la enzima conversiva de angiotensina mediante una pequeñísima cantidad por administración oral, producido de forma barata y fácilmente. El inhibidor de la enzima conversiva de angiotensina contiene, como un ingrediente activo, un péptido que contiene Val-Pro-Pro y que tiene un número de restos de aminoácido de 3-10. Este inhibidor se produce al someter una materia prima alimenticia que contiene un péptido compuesto de Val-Pro-Pro a un tratamiento de fermentación con bacterias de ácido láctico.

En el Documento WO 99 16862 A se describen una cepa de una bacteria láctica capaz de producir una gran cantidad de lactotripéptido, y un producto de leche fermentada que contiene diversos componentes que tienen actividades hipotensivas y relajantes del estrés y puede ser fácilmente tomado y tragado. Más específicamente, una bacteria láctica que pertenece al género Lactobacillus helveticus, es decir, la cepa CM4 de Lactobacillus helveticus (depositada bajo el número de acceso FERM PB-6060 con el National Institute of Bioscience and Human-Technology) , que se caracteriza por tener unas propiedades micológicas particulares, producir tripéptidos Val-Pro-Pro y/o Ile-Pro-Pro en una cantidad no inferior a 60 μg/ml en términos de Val-Pro-Pro cuando se cultiva en una leche animal que contiene no menos de 9% en peso (en términos de contenido de sólidos) de leche no grasa como medio, y presentar una actividad proteasa extracelular no inferior a 400 U/OD a 590; y un producto de leche fermentada, preparado al fermentar leche animal con la bacteria láctica anterior.

En el Documento WO 00 41572 A1 se describen procedimientos para producir leche fermentada y suero lácteo mediante los cuales se pueden obtener eficazmente, con elevado rendimiento, leche fermentada y suero lácteo que contienen un elevado contenido de un péptido ACEI, que son muy seguros y son utilizables como fármacos, alimentos funcionales, alimentos saludables, etcétera. Un procedimiento para preparar leche fermentada que contiene trozos de cuajada y suero lácteo que contiene un péptido inhibitorio de la enzima conversiva de angiotensina, que implica la operación de mezclar y agitar con bacterias de ácido láctico un material que contiene leche para obtener un material mixto, y la operación de fermentar el material mixto bajo agitación para formar el suero lácteo que contiene el péptido inhibitorio de la enzima conversiva de angiotensina; y un procedimiento para producir suero lácteo que implica... [Seguir leyendo]

1. Un agente que comprende Ile-Pro-Pro y/o Val-Pro-Pro para uso en la profilaxis de la aterosclerosis.

2. El agente según la reivindicación 1, que comprende además Xaa-Pro-Pro distinto de Ile-Pro-Pro y Val-Pro-Pro.

3. El agente según la reivindicación 1, en donde dicho agente es un producto de hidrólisis de caseína de leche

animal y en donde el contenido de dichos Ile-Pro-Pro y/o Val-Pro-Pro es no inferior al 0, 3% en peso de la cantidad total de péptidos y aminoácidos libres en el producto de hidrólisis de caseína de leche animal.

4. El agente según la reivindicación 2, en donde dicho agente es un producto de hidrólisis de caseína de leche animal y en donde el contenido de dichos Ile-Pro-Pro, Val-Pro-Pro y Xaa-Pro-Pro es no inferior al 1% en peso de la cantidad total de péptidos y aminoácidos libres en el producto de hidrólisis de caseína de leche animal.

5. El agente según la reivindicación 3 o 4, en donde dicho producto de hidrólisis de caseína de leche animal comprende Xaa-Pro seleccionado del grupo que consiste en Ile-Pro, Glu-Pro, Arg-Pro, Gln-Pro, Met-Pro, Tyr-Pro, y una mezcla de los mismos.

6. El agente según la reivindicación 5, en donde el contenido de dicho Xaa-Pro es no inferior al 5% en peso de la cantidad total de péptidos y aminoácidos libres en el producto de hidrólisis de caseína de leche animal.

7. El agente según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde dicho producto de hidrólisis de caseína de leche animal es un producto de fermentación de caseína de leche animal con moho de koji.

8. El agente según cualquiera de las reivindicaciones 3 a 6, en donde dicho producto de hidrólisis de caseína de leche animal es un producto de hidrólisis enzimática de caseína de leche animal con una enzima extracelular procedente de Aspergillus or y zae.

9. El agente según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho agente es un producto de fermentación de un material de partida que comprende proteína láctea con una cepa bacteriana de la especie Lactobacillus helveticus.

10. El agente según la reivindicación 9, en donde dicho Lactobacillus helveticus comprende la cepa CM4 de Lactobacillus helveticus (depositada en el International Patent Organism Depositar y , National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, bajo el número de acceso FERM BP-6060) .

11. Uso de un agente según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la fabricación de un alimento funcional para uso en la profilaxis de la aterosclerosis.